综述：血管性认知障碍和痴呆：预防、治疗、机制及未来管理方案

《Neuropsychopharmacology》：Vascular cognitive impairment and dementia: Prevention, treatments, mechanisms and management options for the future

本综述系统梳理了血管性认知障碍和痴呆（VCID）这一第二大常见痴呆症的防治策略。文章指出，目前尚无FDA批准的VCID特效药，但多奈哌齐、美金刚等认知增强剂有一定疗效，而控制高血压、高血糖等血管危险因素是关键预防手段。作者还探讨了无症状性脑小血管病（ccSVD）的管理及神经刺激、神经滋养因子等新兴疗法，并强调未来研究需结合血液生物标志物、人工智能影像分析和远程神经心理评估等新技术，推动精准医疗发展。

　　

血管性认知障碍和痴呆的疾病谱系

血管性认知障碍和痴呆（VCID）是仅次于阿尔茨海默病（AD）的第二大常见痴呆类型，约占所有痴呆病例的15%-20%。VCID涵盖了从血管性轻度认知障碍（VaMCI）到血管性痴呆（VaD）的完整疾病谱系。尸检研究表明，在晚年痴呆患者中，大多数存在血管病理改变，包括动脉粥样硬化（86%）、小动脉硬化（74%）和宏观梗死（44%）。VCID的诊断标准经历了演变，从早期的NINDS-AIREN标准到近年更新的VASCOG-2 WSO标准，后者更强调非记忆领域的认知损害和小血管病（SVD）标志物的重要性。

血管性脑病变的类型与可逆性

VCID的神经影像学表现多样，主要包括大血管梗死和脑小血管病（SVD）病变。SVD病变根据STRIVE标准可分为：

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  腔隙性梗死：由深部穿支血管供血不足引起，在60岁以上人群中患病率为8%-10%，一旦形成则不可逆。
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  白质高信号（WMH）：在T2加权或FLAIR序列上表现为高信号，在老年人中极为常见（约90%），其早期病理改变可能是可逆的间质液增多，晚期则表现为脱髓鞘和轴索损伤。研究表明，有效的血压控制可使37%的轻微卒中患者WMH体积减少。
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  脑微出血（CMBs）：在15%-40%的老年人中出现，当其数量超过3-5个时，认知下降风险增加。
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  血管周围间隙扩大（ePVS）：在老年人中几乎普遍存在，可能与认知下降有关，且部分可逆。

VCID的药物治疗与机制

尽管美国FDA尚未批准任何专门用于VCID认知症状的药物，但多奈哌齐（如在新西兰、印度等国）和美金刚（如在阿根廷、巴西等国）已在一些国家获准用于VaD。

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  胆碱酯酶抑制剂：包括多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀。其作用机制是通过抑制乙酰胆碱的降解来提高突触间隙乙酰胆碱水平。Meta分析显示，多奈哌齐10 mg/天能显著减缓认知下降（ADAS-Cog评分平均差异为-2.21分），但5 mg/天的剂量临床意义可能不大。加兰他敏在改善认知（ADAS-Cog平均差异-2.01分）方面显示出效果，但不良反应风险较高（OR=1.68）。
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  美金刚：作为非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，可限制兴奋性毒性神经损伤。研究表明其能显著减少认知衰退（平均差异-1.89分），且耐受性良好。
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  天然产物：丁苯酞（Butylphthalide）在中国被批准用于脑缺血治疗，其机制涉及抗炎、改善线粒体功能、减少氧化应激等。临床试验显示其能小幅改善ADAS-Cog评分（平均差异-1.07分）。银杏叶提取物（Ginkgo biloba）也具有抗氧化、抗炎作用，但证据力度较弱。
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  脑蛋白水解物（Cerebrolysin）：一种含脑源性神经营养因子（BDNF）等的肽混合物，在部分国家获批用于卒中后治疗。一项试验显示其可显著改善ADAS-Cog评分（较安慰剂多改善6.2分）和日常活动能力。

神经精神症状的对症治疗

VCID患者常出现抑郁（53%）、焦虑（36%）、激越（33%）、妄想（20%）和幻觉（11%）等症状。

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  抑郁治疗：在VCID痴呆阶段，抗抑郁药疗效有限，且可能导致更多不良反应（OR=1.55）和退出风险（OR=1.51）。然而，在卒中后抑郁或仅有轻度认知障碍（MCI）的血管性疾病患者中，西酞普兰、舍曲林等抗抑郁药有效。
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  精神病性症状和激越治疗：非典型抗精神病药如喹硫平、利培酮可减少激越（SMD=-0.21），但对精神病性症状效果有限（SMD=-0.11），且会增加嗜睡、锥体外系症状、严重不良事件甚至死亡风险，使用时需极为谨慎。

隐性脑小血管病与VCID预防

隐性脑小血管病（ccSVD）在影像学上很常见，是VCID的重要风险因素。预防是关键：

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  降压治疗：个体参与者数据（IPD）荟萃分析显示，晚年未治疗的高血压使VaD风险增加71%（HR=1.71）。降压治疗可降低痴呆风险（OR=0.87），风险随收缩压降低而下降，直至约100 mmHg。
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  降脂治疗：随机试验未直接证明他汀类药物可降低VCID风险，但观察性研究提示他汀使用与非AD痴呆风险降低相关（RR=0.81）。
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  降糖治疗：2型糖尿病使VaD风险增加137%。二甲双胍可能降低认知障碍风险（OR=0.55），而GLP-1受体激动剂在试验中显示可显著降低痴呆风险（HR=0.47）。
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  抗血小板与抗凝：抗血小板治疗对认知衰退无影响，但抗凝治疗可降低房颤患者痴呆风险（RR=0.79）。
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  多领域干预：如FINGER试验结合饮食、运动、血管风险监测和认知训练，对认知有轻微改善作用。运动干预对65岁以上老年人的整体认知（SMD=0.42）、记忆（SMD=0.27）和执行功能（SMD=0.23）均有裨益。

当前临床试验与未来疗法

新兴治疗策略靶向不同机制：

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  神经递质系统：哌醋甲酯（甲基苯丙胺）在初步试验中改善执行功能和言语记忆。奥拉西坦（Oxiracetam）与尼麦角林（Nicergoline）联用在卒中后认知下降患者中显示出益处。
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  细胞代谢：二甲双胍用于胰岛素抵抗的MCI患者的研究正在进行中。Actovegin在ARTEMIDA试验中改善卒中后患者ADAS-Cog评分（平均差异-2.3分）。Apabetalone（BET蛋白抑制剂）在低基线MoCA评分（<22分）的糖尿病患者中改善认知（平均差异2.1分）。
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  脑血流改善：Lacunar干预试验-2（LACI-2）显示，西洛他唑（Cilostazol）和单硝酸异山梨酯（ISMN）联用可降低认知障碍风险（aOR=0.44）。他达拉非（Tadalafil）对SVD患者脑血流无显著影响，而西地那非（Sildenafil）在早期试验中显示有改善作用。
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  非侵入性神经刺激：经颅磁刺激（TMS）和经颅光生物调节（tPBM）通过调节突触可塑性、改善脑血流等机制，在小型研究中显示出认知改善潜力，需进一步验证。

未来研究方向

VCID研究未来应聚焦于：

1. 1.
   利用现有数据：通过个体参与者数据（IPD）荟萃分析和国家登记数据，深入理解不同药物亚类的效用。
2. 2.
   应用生物标志物：利用血液生物标志物（如p-tau₁₈₁, p-tau₂₁₇, GFAP, NFL）和人工智能（AI）影像分析（如自动量化WMH、ePVS、腔隙等），精确评估血管和阿尔茨海默病理负荷，实现精准治疗。
3. 3.
   开发评估工具：验证和推广可扩展、针对VCID的远程神经心理学测试电池，以便早期检测和干预。
4. 4.
   理性药物研发：利用全基因组关联研究（GWAS）发现候选基因（如TOMM40, APOE, RASGRP1），通过药物-基因相互作用数据库和孟德尔随机化方法，识别新的药物靶点和现有药物的再利用机会。

尽管对脑血管病（CVD）机制的认识不断深入，VCID仍是21世纪重大的健康挑战。尽管它是一种高度可预防的痴呆症，但其风险因素在全球范围内持续增加，且缺乏有效治疗方法。VCID的研究远远落后于心血管疾病和AD的研究，必须改变这一现状以应对老龄化社会面临的痴呆挑战。