《Neuropsychopharmacology》：Excitation–inhibition homeostasis in Alzheimer’s disease: a selective multiscale review of mechanisms, sex differences, and therapeutic opportunities
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本综述系统梳理了阿尔茨海默病（AD）中兴奋/抑制（E/I）稳态失衡的多尺度证据。文章突破传统蛋白病理学框架，提出E/I失衡是AD早期关键驱动因素，并动态演变（如临床前过度兴奋向痴呆期低活动转换）。作者整合了从分子（如Aβ、tau）、细胞（如中间神经元亚型）到网络（如EEG振荡减慢）的多层次发现，特别强调了性别差异和APOEε4基因的调控作用，并探讨了以左乙拉西坦（levetiracetam）为代表的E/I调节疗法的潜力与挑战，为AD的机制理解和精准治疗提供了新视角。
引言：重新认识阿尔茨海默病
阿尔茨海默病（AD）正日益被视为一种在经典蛋白病（淀粉样蛋白斑块和Tau蛋白神经原纤维缠结）基础上发生的神经环路兴奋与抑制（E/I）稳态平衡的崩溃。恢复环路水平的神经兴奋与抑制平衡，正迅速成为一种可行的治疗策略。然而，跨物种、跨研究模态的发现仍然零散，如何在不同尺度和方法论背景下理解AD相关的E/I发现尚不明确。
测量AD中的兴奋/抑制
“兴奋/抑制（E/I）平衡”是一个方便的简称，但其背后的生物学机制无法简化为单一数值。E/I稳态失衡可以通过多种不同方式体现：神经元放电同步性增强、局部微环路放大而长程枢纽断开、或同一组织在静息态与任务态下表现迥异。为捕捉这些动态，研究方法可分为三个嵌套层次：
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微尺度工具：如膜片钳、单细胞钙成像、光遗传学/化学遗传学、转录组学/蛋白质组学，用于探测单个神经元的离子通道和突触特性。
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中尺度方法：如场电位记录（多电极阵列、层状探针）、群体钙成像、区域磁共振波谱（MRS），用于捕捉微环路行为或小群体内的平均场信号。
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大尺度技术：如脑电图（EEG）、脑磁图（MEG）、功能磁共振成像（fMRI）、正电子发射断层扫描（PET）和全脑建模，将视野扩展至厘米级的皮层和与临床症状相关的网络水平动力学。
E/I失衡的突出主题
淀粉样蛋白依赖性过度兴奋与Tau蛋白依赖性失稳
在AD的实验和计算研究中，关于淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白对E/I稳态破坏的一致且细致的图景已经浮现。在人类中，淀粉样蛋白和Tau病理持续改变区域和网络活动、振荡频率和连接性（最显著的是在海马体和默认模式网络内），反之亦然，大脑的E/I稳态环境也改变着这两种蛋白。淀粉样蛋白的影响在疾病早期占主导，驱动高连接性和高活动性，而Tau的影响则在后期出现，随着症状进展沿着功能定义的网络传播。动物模型则提供了机制层面的解析。Aβ以斑块和可溶性形式存在，以距离和细胞类型依赖的方式诱导局部过度兴奋，而Tau产生的影响则更多变，范围从环路沉默到早期过度活动再到后期活动低下。当淀粉样蛋白和Tau共表达时，Tau常常减弱Aβ驱动的兴奋性，尽管并非总是如此。
早期/临床前过度兴奋
越来越多的证据表明，网络过度活动出现在AD的最早期阶段，通常早于可检测的淀粉样蛋白病理。这与修订后的生物标志物模型（如修订的“Jack曲线”）相一致，该模型提出E/I失衡会出现一个短暂的激增，在轻度认知障碍（MCI）阶段达到峰值，随后随着神经退行性变的进展转为活动低下。
强有力的支持来自APP转基因模型。在认知缺陷或斑块沉积可检测之前，体内局部场电位记录就揭示了伽马波段功率的崩溃。来自APOEε4等位基因的证据也支持这一点。在认知正常且淀粉样蛋白和Tau阴性的小鼠和人类中，APOEε4驱动网络水平的代谢亢进。对衰老的纵向数据也显示，较高的基线海马活动预示着更陡峭的认知下降。磁共振波谱（MRS）研究为早期E/I失衡提供了生化支持，在MCI个体中发现了谷氨酸（Glx）与肌酐（Cr）比值升高和γ-氨基丁酸（GABA）与Cr比值降低等现象。
晚期活动低下与振荡减慢
过度兴奋似乎在MCI阶段达到峰值，随后在阿尔茨海默病痴呆期过渡到活动低下，这可能反映了进行性的神经退行性变。这种转变伴随着一个记录良好的电生理现象：振荡减慢，即频谱功率从较高频带（α、β、γ）向较低频带（θ、δ）转移。在EEG、MEG和场电位中最明显，这种减慢是晚期疾病中E/I动力学改变的大尺度信号。
然而，晚期活动低下的概念因持续性癫痫样活动的证据而变得复杂。研究发现超过50%的AD患者存在癫痫样放电；有亚临床棘波的个体认知下降更快。这些发现表明AD大脑可能徘徊在一个临界阈值附近，在紧张性活动低下和相位性过度兴奋之间波动。分子和细胞数据也对纯粹活动低下的模型提出了挑战。来自AD顶叶皮层的突触膜移植到爪蟾卵母细胞中，显示出跨电生理和转录组领域的E/I比值升高。
机制：APOEε4介导兴奋/抑制
APOEε4在E/I轨迹的几乎每个阶段都有牵连。其可能通过至少四种机制破坏E/I平衡：星形胶质细胞溶酶体钙离子失调、选择性中间神经元丢失（具有性别特异性效应）、GABA能支持神经发生受损，以及肾素-血管紧张素信号调节的突触可塑性异常。由此产生的区域和性别特异性过度兴奋可能先于或加剧下游的阿尔茨海默病病理。
AD相关E/I失衡的性别差异
AD存在显著的性别差异：女性患痴呆的终生风险几乎是男性的两倍。新兴证据表明性别特异的神经生物学机制，尤其是在E/I调节方面，是核心贡献者。APOE敲入小鼠的研究揭示了中间神经元发育和丢失的显著性别差异。星形胶质细胞兴奋性也显示出性别偏向。计算模型研究也支持人类存在性别特异性的E/I动力学。更广泛的神经生物学支持性别特异的环路易损性。这些不对称性可能有助于解释过度兴奋、振荡减慢和APOEε4效应的性别特异性模式。
代谢、炎症和氧化应激加剧AD中的E/I失衡
代谢失调、氧化应激和神经炎症共同导致谷氨酸能-GABA能平衡破坏和网络过度兴奋。衰老是痴呆的主要风险因素，其特征是氧化还原稳态的丧失。环境和新陈代谢应激源会加剧这种情况。葡萄糖代谢失调越来越被认为是AD的一个重要风险因素。神经炎症本身为这些过程提供了一个统一主题，与神经发生受损、氧化应激和经典AD病理相关，同时扰乱GABA能功能并促进E/I失衡。全基因组关联研究（GWAS）已发现晚发性AD风险中与免疫相关的基因位点。小胶质细胞和星形胶质细胞也深入参与其中。
恢复E/I平衡：治疗靶向的机遇与挑战
网络过度兴奋可能是AD中最早出现且最易干预的环路异常之一。事实上，直接调节兴奋性可以改变淀粉样蛋白病理。在APP小鼠中，化学遗传学沉默小清蛋白（PV）阳性中间神经元减少了可溶性Aβ并改善了记忆，而低剂量左乙拉西坦（levetiracetam）则改善了突触可塑性和认知，但没有减少斑块负荷。
在人类研究中，左乙拉西坦因其中枢神经系统渗透性、耐受性以及对认知和神经活动的可测量效应而脱颖而出。在遗忘型MCI中，研究表明低剂量左乙拉西坦能抑制齿状回的过度活动，并改善模式分离记忆，提示一个狭窄的治疗窗口。在可能患有癫痫的AD患者中，左乙拉西坦比苯巴比妥或拉莫三嗪能更好地控制癫痫发作，副作用更少，并产生适度的认知改善。然而，在未确认过度兴奋的轻度AD患者中，结果则更为复杂。动物研究表明，左乙拉西坦能挽救多种过度兴奋相关的缺陷，但对蛋白病理的影响不一。
结论与未来研究方向
AD研究已经经历了一场范式转变，从将E/I失衡视为晚期副产品，到认识到它是疾病发生和进展的动态、多尺度驱动因素。E/I扰动现在被理解为出现较早，与淀粉样蛋白和Tau病理双向相互作用，因性别和基因型而异，并且代表了在整个临床疾病谱系中潜在的药物靶点。将这些机制性见解转化为预测性、预防性和个性化的策略，以重新定义阿尔茨海默病的轨迹，是未来十年的核心挑战。
