超越神经元：星形胶质细胞集群在记忆提取后发挥稳定作用的新机制

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Beyond neurons: astrocytic ensembles stabilize memories after recall

本刊推荐：为揭示记忆持久性稳定机制，Dewa团队开展星形胶质细胞（astrocytes）在记忆再巩固中作用的研究。通过建立基因标记系统，发现情绪性经历可诱导杏仁核星形胶质细胞产生多日持续的生物学标记（BAEs），其通过肾上腺素能受体（Adrb1/Adra1a）介导的cAMP/Ca2+信号通路与去甲肾上腺素（NA）协同稳定再激活的记忆印迹。该研究为认知障碍疾病治疗提供新靶点。

　　

当我们试图回忆重要经历时，大脑中究竟发生着什么变化让某些记忆历久弥新？传统记忆研究将焦点集中于神经元群体形成记忆印迹（engram）的机制，认为特定神经元群在学习过程中发生的分子与突触修饰是记忆存储的基础。然而记忆印迹的再激活虽为记忆表达所必需，却无法完全解释为何有些记忆能长期保存而有些逐渐消退。这促使科学家将目光投向大脑中数量最多的胶质细胞——星形胶质细胞（astrocytes），这些星形细胞既能接触神经元又能检测神经调节信号，但其在长期记忆稳定性中的具体作用始终成谜。

今年初Williamson团队报道学习可诱导海马星形胶质细胞表达即刻早期基因Fos，再激活这些细胞集群能触发记忆回忆。但该研究未进行习惯化训练，使得情境新颖性成为学习阶段星形胶质细胞激活的主要驱动因素。与之相反，Dewa团队在进行恐惧条件反射（fear conditioning）前三日完成习惯化处理，最大程度降低新颖性相关激活，首次明确星形胶质细胞在记忆提取（recall）阶段而非学习阶段被特异性招募。这一方法学差异完美调和了不同研究对星形胶质细胞激活模式的分歧。

2+/cAMP升高却无Fos表达（左）；后续1-3日内部分星形胶质细胞发生学习依赖性转录启动，上调肾上腺素能受体（右）。b.记忆提取时再激活的神经元印迹与蓝斑核去甲肾上腺素信号汇聚，诱发星形胶质细胞Ca²⁺事件频率增加和cAMP升高，通过IGFBP2稳定神经元印迹。'>

为深入探索该现象，研究人员开发了革命性的基因标记系统，可在全脑范围精确追踪星形胶质细胞激活时空动态。通过设计转基因小鼠，使特定时间窗内表达Fos的星形胶质细胞产生荧光标记。利用该系统绘制记忆形成与提取过程的星形胶质细胞激活图谱发现：初始学习阶段星形胶质细胞激活极微弱，而在记忆提取时则强烈激活，尤其在恐惧记忆处理中枢杏仁核区域形成行为相关星形胶质细胞集群（BAEs）。与此对照，神经元在学习与提取阶段均表现Fos表达。这种提取特异性激活模式提示星形胶质细胞在学习阶段被"启动"，仅在未来记忆再激活时响应。关键的是，干扰星形胶质细胞活动并不改变初始记忆提取，表明其不编码记忆内容，而是调控提取后的稳定窗口。

机制解析：双信号汇聚驱动特异性再激活

恐惧经历触发星形胶质细胞亚群产生缓慢转录变化。单细胞RNA测序显示这些细胞在条件反射后1-3日内逐渐上调α/β肾上腺素能受体（Adra1a和Adrb1）。这种去甲肾上腺素相关的启动状态增强细胞对未来去甲肾上腺素信号的敏感性。记忆提取时两类信号交汇：局部神经元印迹再激活与蓝斑核（locus coeruleus）去甲肾上腺素释放。仅曾被启动的星形胶质细胞对此信号协同产生强烈响应，表现为cAMP渐进升高与Ca²⁺事件频率增加，最终诱导Fos表达。激活后的星形胶质细胞上调胰岛素样生长因子结合蛋白2（IGFBP2），该可塑性相关因子既往被证实富集于记忆印迹周围星形胶质细胞，为恐惧记忆形成所必需。

因果验证：操控星形胶质细胞改变记忆属性

沉默提取激活的星形胶质细胞集群或抑制去甲肾上腺素信号，均导致记忆再巩固（reconsolidation）缺陷，小鼠丧失预期恐惧反应。反之，星形胶质细胞过表达β1肾上腺素能受体会放大初始恐惧记忆的稳定化，引发记忆过度泛化——小鼠对弱恐惧记忆表现过度反应，甚至将恐惧泛化至陌生环境。这些实验证实星形胶质细胞参与程度直接塑造记忆印迹再激活的强度与精确度，表明记忆可提取性并非在学习阶段固定，而可在提取后被调控放大。

关键技术方法

研究采用全脑尺度基因标记系统追踪星形胶质细胞激活时空动态，通过条件性基因表达技术使Fos表达细胞荧光标记；结合单细胞RNA测序解析星形胶质细胞转录组变化；运用光遗传/化学遗传技术进行细胞特异性操控；采用行为学分析（恐惧条件反射范式）评估记忆表现。实验对象为转基因小鼠模型。

研究结论与展望

该研究将星形胶质细胞确立为记忆持久性的关键调控者。通过情绪性经历嵌入多日启动机制，并在提取时再激活，星形胶质细胞提供稳定化影响，保护重要记忆并塑造其长期表达。这为记忆生物学增添新的细胞维度，奠定以细胞类型和时间特异性调控记忆稳定性的基础。未来需验证该机制是否存在于不同记忆系统（如海马依赖的情景记忆、前额叶皮层介导的工作记忆等），这将揭示星形胶质细胞提供的是普适性记忆稳定机制还是电路特异性过程。在转化层面，该发现不仅适用于创伤后应激障碍（PTSD）等记忆适应性障碍，更为神经退行性疾病中记忆相关脆弱性评估提供新视角。概念上，承认星形胶质细胞作为记忆稳定性的主动决定因素，可能重塑未来脑机接口等神经技术对环路调控的策略，推动从纯神经元范式向胶质细胞包容性策略的转变。