《Microbiology Spectrum》：Monocolonization with Bacteroides thetaiotaomicron exerts region-specific effects on Alzheimer’s disease-related traits in the murine brain
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本研究通过将阿尔茨海默病（AD）模型小鼠与无菌小鼠对比，发现单一肠道共生菌Bacteroides thetaiotaomicron（B. theta）的定植可区域性调节海马体、前额叶皮层（PFC）及小脑的突触密度、淀粉样前体蛋白（APP）加工及神经免疫反应。结果显示，B. theta能增加海马体和PFC的兴奋性/抑制性突触密度，并差异化调控α-分泌酶活性（如海马体sAPPα下降而小脑sAPPα上升），同时影响脑区特异性免疫受体（如FPRs）和炎症小体表达。该研究揭示了单一肠道微生物通过脑区特异性机制参与AD相关病理过程的潜力，为微生物-脑轴研究提供了新视角。
研究背景与意义
近年来，肠道微生物群对大脑功能的影响逐渐成为研究热点，尤其在阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病中作用显著。本研究以无菌小鼠为模型，探究单一肠道共生菌Bacteroides thetaiotaomicron（B. theta）定植后对大脑不同区域AD相关表型的调控作用。通过分析海马体、前额叶皮层（PFC）和小脑的神经元结构、APP加工、免疫反应及代谢途径，揭示微生物通过脑区特异性机制参与AD病理过程的潜在路径。
单一定植B. theta增加海马体CA1区突触密度
在AD易感脑区海马体中，B. theta定植虽未改变神经元数量（NeuN+细胞无显著差异），但通过免疫荧光染色发现，兴奋性突触标志物VGlut1和抑制性突触标志物VIAAT阳性点位在海马体CA1区的 stratum oriens 和 stratum radiatum 层均增加约10%（P<0.05）。这一结果提示B. theta可能通过调节突触可塑性影响海马体功能，而海马体作为记忆关键脑区，其突触变化与AD早期病理密切相关。
前额叶皮层突触结构的区域性改变
前额叶皮层（PFC）中，B. theta定植同样未影响神经元总数，但在 lamina molecularis 层中，VIAAT和VGlut1阳性突触点位显著增加9%-12%（P<0.05），而其他皮层（如 lamina granularis externa）无变化。PFC作为高级认知功能脑区，其突触特异性变化可能间接反映微生物对认知功能的调控潜力。
小脑结构的稳定性
与海马体和PFC不同，小脑的浦肯野细胞（calbindin+）、总神经元（DAPI+）及成熟神经元（NeuN+）数量均未受B. theta定植影响，突触密度（VIAAT/VGlut1）亦无显著变化。这表明小脑作为AD晚期受累脑区，对微生物干预的响应较弱，可能与其较高的内稳态维持能力相关。
APP加工的脑区差异性调控
通过Western blot分析APP加工产物发现，B. theta定植后，海马体中神经保护性sAPPα和C末端片段（CTFs）分别下降40%和25%，而小脑中sAPPα和CTFs均上升至150%（P<0.05），PFC中则无变化。值得注意的是，β-分泌酶产物sAPPβ在所有脑区均未受影响。这一结果提示B. theta可能特异性调控α-分泌酶（如ADAM10）活性，进而影响AD相关蛋白代谢途径。
神经免疫应答的脑区特异性
在免疫指标方面，海马体中甲酰肽受体（FPR1/2）表达比例在B. theta定植后显著升高（44% vs 12.5%），而PFC中炎症小体组分Aim2和caspase 1α表达下降。小脑则未检测到显著免疫变化。此外，星形胶质细胞（GFAP+）和小胶质细胞（Iba1+）数量在各脑区均无差异，表明免疫变化并非由胶质细胞增生驱动。
色氨酸代谢的区域性差异
通过质谱分析发现，小脑中色氨酸水平在B. theta定植后下降至70%（P<0.05），而海马体和PFC无变化。犬尿氨酸水平及其与色氨酸比值在各脑区均未显著改变。该结果提示微生物可能通过代谢途径间接影响脑区特异性功能。
总结与展望
本研究首次揭示单一肠道微生物B. theta可通过脑区特异性方式调节AD相关表型，包括突触密度、APP加工及神经免疫应答等。未来需进一步探究其机制（如迷走神经或短链脂肪酸介导通路），并结合行为学验证功能相关性。该研究为理解微生物-脑轴在AD中的作用提供了新的空间分辨率视角。
