综述：感染后的精神疾病：探究病毒感染对个体心理脆弱性与恢复力的影响机制

《Brain, Behavior, and Immunity》：Post-infection mental illness: Mapping pathways of vulnerability and resilience in VIRAL-MInds

感染与精神疾病关联性研究综述，重点分析COVID-19后神经精神并发症的流行病学机制及精准干预策略。

　　

埃娃·瓦赫特莱尔（Eva Wachtelaer）、克洛伊·特里帕尔斯（Chlo? Trippaers）、奥勒·A·安德烈亚森（Ole A. Andreassen）、英格丽德·托普·约翰森（Ingrid Torp Johansen）、尼尔斯·埃尔·斯汀（Nils Eiel Steen）、赫尔加·阿斯克（Helga Ask）、达娜·祖尔·比坦（Dana Tzur Bitan）、阿米特·克拉默（Amit Kramer）、萨拉·波莱蒂（Sara Poletti）、费德里卡·科伦坡（Federica Colombo）、莉维亚·德皮克（Livia De Picker）

安特卫普精神病研究合作研究所（Collaborative Antwerp Psychiatric Research Institute, CAPRI），安特卫普大学，比利时安特卫普

1. 引言

感染不再仅仅被视为一种身体上的挑战，越来越多的证据表明它们也威胁着我们的心理健康。在20世纪初，感染是精神病院中导致精神疾病的主要原因，其中梅毒就占了住院病例的20%（Bransfield等人，2023年）。对于那个时代的临床医生来说，这些观察结果强化了躯体疾病与精神疾病之间的关联性。然而，随着青霉素的问世，人们对感染后精神综合征的关注逐渐减少（Bransfield等人，2023年）。

20世纪90年代初，随着莱姆神经伯氏疏螺旋体病患者出现神经精神并发症的报告，人们对这一问题的兴趣重新兴起，并且自那时起这种兴趣一直在稳步增长（Bransfield等人，2023年）。有三条证据表明感染是精神疾病发病机制的一部分：首先，流行病学研究将暴露于重大传染病与焦虑症、情绪障碍和精神分裂症的发病率增加联系起来（Bransfield等人，2023年，Taquet等人，2021年）；其次，基于血清学检测的研究发现，患有严重精神疾病的人对单纯疱疹病毒1型、弓形虫和巨细胞病毒等常见病原体的血清阳性率较高（Bransfield等人，2023年）；第三，实验性（临床前）研究表明，免疫系统的压力可以诱发或加剧精神症状（Niemegeers等人，2016年）。

COVID-19大流行使这些证据得到了更加广泛的关注。它提供了一个独特的机会，使我们能够大规模且实时地研究感染相关的神经精神并发症（De Picker和Berk，2024年）。早期报告显示，COVID-19后出现神经精神后遗症的情况很常见，许多住院患者在康复后不久就出现了焦虑、抑郁或创伤后应激症状。大规模的队列研究和荟萃分析进一步证实了这些发现，一致表明大约三分之一的COVID-19幸存者出现了神经精神问题（Bransfield等人，2023年，Taquet等人，2021年）。同时，新的证据表明，已有精神疾病的患者面临更严重的COVID-19后果的风险更高（Tzur Bitan等人，2021年，Vai等人，2021年），他们的SARS-CoV-2血清阳性程度更高（El Abdellati等人，2023年），并且对SARS-CoV-2疫苗的先天免疫反应可能被夸大或减弱（Rietberg等人，2025年）。

令人惊讶的是，尽管免疫系统的主要功能是抵御病原体，但感染相关的精神后果在免疫精神病学领域仍然鲜受关注。自2022年以来，在《Brain, Behavior, and Immunity》杂志上发表的论文中，只有11.1%的论文在标题或摘要中提到了感染。

1.1. 感染后精神疾病的证据缺口

尽管取得了进展，但感染后导致精神疾病脆弱性和恢复力的机制仍不甚明了。许多机制研究依赖于动物模型，而这些模型无法完全反映复杂的中枢神经系统过程，也无法捕捉环境、社会和个人因素对心理健康的影响。人类研究则主要采用回顾性病例对照设计和基于登记系统的流行病学方法。病例对照研究容易受到回忆偏倚的影响，且通常缺乏对个体内部生物学变化的重复测量以及从遗传学到神经系统的多层面分析。登记系统虽然能提供大量样本，但仅提供粗略的临床数据，心理社会和生物学信息有限。因此，很难区分先前的脆弱性和感染引起的变化，也无法追踪症状和生物学变化随时间的发展，或识别出具有不同风险和恢复力模式的亚群体。

1.2. VIRAL-MI研究中的脆弱性和恢复力机制

有一部分人在经历免疫挑战（如感染）后特别容易患上精神疾病。识别高风险人群并理解其背后的机制，对于预防、早期干预以及根据个体的生物学和心理社会特征制定个性化治疗方案至关重要。为了解决这一问题，由ERA-NET Neuron资助的VIRAL-MI联盟（https://www.viral-mi.com/viral-mi）成立，旨在系统地绘制从感染到精神疾病的路径。

VIRAL-MI关注感染如何与神经生物学和环境因素相互作用，从而影响心理健康。在生物学层面，我们研究遗传学、炎症标志物以及大脑结构和功能作为感染相关精神风险的潜在中介因素。先前的研究表明，儿童时期的炎症标志物升高会预示后来的抑郁和精神病（Khandaker等人，2014年），实验性免疫激活会引发短暂的情绪和认知变化（Niemegeers等人，2016年），而COVID-19后的炎症负担增加与抑郁症状和大脑连接性的细微紊乱有关（Benedetti等人，2021年）。这些发现共同表明，感染引发的免疫激活可以重塑参与情绪、认知和压力适应的大脑回路，从而增加患精神疾病的风险。

同时，VIRAL-MI认识到生物过程嵌入在社会和环境背景中。早年逆境、长期压力、低社会经济地位、女性性别、社会剥夺以及肥胖和吸烟等生活方式因素都与免疫失调和精神疾病风险增加有关（De Picker和Berk，2024年）。COVID-19大流行进一步凸显了社会决定因素（如拥挤的居住条件、不稳定的就业和医疗资源的不平等分配）不仅影响感染风险，还影响感染后症状的严重程度和持续时间（Bransfield等人，2023年）。因此，该联盟的一个关键目标是研究生物脆弱性和环境暴露如何相互作用，从而形成感染后的风险或恢复力路径。

为此，VIRAL-MI整合了来自挪威（约287,000人）、以色列（约113,230人）、意大利（约1,300人）和比利时（约1,631人）的跨国际、多地点、多模态数据。挪威和以色列的队列主要是基于人群的，提供了有关有精神疾病和无精神疾病个体的大规模流行病学数据，以及丰富的人口统计和临床信息。而意大利和比利时的队列则进行了深入的表型分析，包括基于血液的生物标志物和脑成像以及详细的临床评估。基于人群的数据集使我们能够量化感染与精神疾病之间的关联，并识别出罕见但具有临床意义的结果；而深度表型化的队列则允许详细分析症状特征、免疫特征、遗传变异和神经回路。

通过使用先进的机器学习算法整合不同队列的流行病学、神经影像学、遗传学和分子数据，VIRAL-MI旨在识别具有临床意义的亚群体，并开发出感染相关精神疾病脆弱性和恢复力的预测模型，为更有针对性的预防和个性化护理奠定基础。

2. 结论

尽管有大量证据表明感染与精神疾病之间存在关联，但驱动脆弱性和恢复力的机制仍不清楚。VIRAL-MI联盟采用精准精神病学的方法，通过整合生物学、心理学、临床和环境数据来理解和预测感染后的精神疾病（结果）。这一策略旨在识别感染后风险最高的个体，实现早期检测、采用适应性疫苗接种方案进行针对性预防，并提供个性化的免疫调节干预，最终减轻感染后精神疾病的负担并改善长期结果。

资金来源

本研究得到了ERA-NET Neuron项目的支持，项目编号：NEURON_RV-086。作者HA由挪威研究委员会（#248983）资助。

CRediT作者贡献声明

埃娃·瓦赫特莱尔（Eva Wachtelaer）：概念构思、初稿撰写、审稿与编辑。克洛伊·特里帕尔斯（Chlo? Trippaers）：监督、撰写、审稿与编辑。奥勒·A·安德烈亚森（Ole A. Andreassen）：撰写、审稿与编辑。英格丽德·托普·约翰森（Ingrid Torp Johansen）：撰写、审稿与编辑。尼尔斯·埃尔·斯汀（Nils Eiel Steen）：撰写、审稿与编辑。赫尔加·阿斯克（Helga Ask）：撰写、审稿与编辑。达娜·祖尔·比坦（Dana Tzur Bitan）：撰写、审稿与编辑。阿米特·克拉默（Amit Kramer）：撰写、审稿与编辑。萨拉·波莱蒂（Sara Poletti）：撰写、审稿与编辑。费德里卡·科伦坡（Federica Colombo）：撰写、审稿与编辑。莉维亚·德皮克（Livia De Picker）：概念构思、撰写、审稿与编辑。