《Cancer Treatment Reviews》：Personalized cancer vaccines and their integration with standard of care modalities
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癌症疫苗需结合化疗、放疗等标准治疗，利用免疫窗口期增强协同效应，克服肿瘤免疫抑制，未来结合AI和个性化设计提升疗效。
Tiia Sn?k? | Alex Friedlaender | Michele Graciotti | Miriam Hernandez | Laetitia Rossier | Volker Kirchner | Lana Kandalaft
瑞士医学网络，Genolier诊所，Genolier，瑞士
摘要
随着抗原发现、递送平台以及基因组学和人工智能领域的突破性进展，癌症疫苗已经取得了显著发展——然而在临床肿瘤学中的应用仍然不足。越来越多的证据表明，充分发挥其潜力并不在于单独使用这些疫苗，而在于将它们与其他治疗方法战略性地结合使用。疫苗在特定的免疫窗口期内使用时效果最佳——即患者的免疫系统最容易被激活并产生持久的抗原特异性免疫应答。与标准化治疗（SOC）如化疗、放疗和免疫检查点抑制剂结合使用可以产生协同效应，从而重塑肿瘤-免疫界面。细胞毒性药物和靶向治疗药物可以增强抗原释放，调节肿瘤微环境，并促进免疫细胞浸润，为疫苗诱导的免疫反应创造更有利的条件。反过来，疫苗接种可以通过增强肿瘤特异性免疫、对抗耐药机制和维持免疫监视来提高SOC方案的效果。因此，癌症疫苗应被视为多模式治疗体系中的重要组成部分，而非独立的干预措施。在SOC框架内战略性地联合使用疫苗是一种基于科学依据且具有临床可行性的方法，有助于实现实体瘤患者的长期肿瘤控制和缓解。本综述详细阐述了这种整合的机制依据和临床证据。
引言
尽管在早期检测和治疗方面取得了显著进展，但许多癌症患者仍是在晚期才被诊断出来，此时治疗选择非常有限[1]。多年来，手术、化疗和放疗一直是实体瘤的标准治疗（SOC）。虽然手术切除在某些情况下可以治愈疾病，但大多数晚期患者并不适合接受这种治疗。这些患者需要多学科的护理，往往依赖缺乏针对性的经验性方法，这往往会导致严重的毒性反应。过去几十年里，癌症治疗经历了范式转变，免疫疗法被纳入当前的治疗方案中。免疫检查点抑制剂（ICIs）重新定义了多种恶性肿瘤的治疗方式。通过激活患者自身的免疫系统，这些治疗方法能够产生持久的免疫应答，并且与传统细胞毒性药物相比毒性更低。然而，不同肿瘤对ICIs的反应率差异很大，大多数实体瘤的反应率仅在15%到30%之间[2]。此外，只有一部分患者具有可靶向的基因改变，即使使用靶向治疗，药物耐药性也会不可避免地出现，许多肿瘤在免疫学上仍然是“冷”的[3]。这些不足表明需要采取补充策略来有效激发和维持抗肿瘤免疫。
治疗性癌症疫苗旨在激发免疫系统识别和消除肿瘤细胞。与传统针对现有免疫检查点的免疫疗法不同，疫苗能够刺激抗原特异性免疫反应，并具有诱导持久免疫记忆的潜力，从而防止肿瘤复发并改善患者预后[4]。针对致癌病毒的成功疫苗接种策略已经显著降低了病毒性癌症的发病率[5][6]。在此基础上，治疗性癌症疫苗再次受到关注。治疗性癌症疫苗的概念已经研究了几十年，但早期针对肿瘤相关抗原（TAAs）的努力常常受到低免疫原性和中枢免疫耐受性的限制。当前的复兴得益于两项关键技术突破：下一代测序技术使得个性化肿瘤特异性抗原（TSA）或新抗原的鉴定成为可能，以及新型、更稳定的递送平台（如用于核酸递送的脂质纳米颗粒LNP）的发展[7]。后者在COVID-19大流行期间通过mRNA疫苗的广泛应用得到了全球验证[8]。此外，新型佐剂的引入、优化的抗原选择和改进的联合使用方法进一步增强了免疫原性和临床潜力，推动了治疗性疫苗的发展。这些进步重新燃起了人们的信心，并引发了多项针对多种实体瘤的转化研究和临床研究。
机制依据和临床证据
为了增强抗肿瘤免疫，人们研究了多种疫苗与现有SOC疗法结合使用的策略。临床前模型（表1）在评估这些组合方法的叠加或协同效应方面发挥了重要作用，这些方法旨在克服肿瘤诱导的免疫抑制，增强抗原特异性T细胞反应，并提高生存率（图1）。
整合原则
当与SOC疗法结合使用时，癌症疫苗显示出增强免疫反应和改善整体治疗结果的潜力，尤其是在非免疫原性肿瘤中，此时提高肿瘤抗原性和T细胞浸润尤为重要[30]。随着新技术的出现，基于新抗原的疫苗正在迅速进入临床试验，并显示出与其他治疗方法结合使用的巨大潜力[31][32]。
临床应用：挑战与解决方案
尽管有令人鼓舞的科学依据和早期的临床证据，将癌症疫苗整合到标准肿瘤学治疗方案中仍面临多个复杂的挑战，涉及免疫学、技术、经济和监管等多个领域。了解这些挑战对于合理设计试验、优化患者选择和改善治疗结果至关重要。
已知肿瘤相关因素和宿主相关因素都会影响免疫疗法的效果。
未来展望
癌症疫苗开发的下一阶段将需要创新的试验设计，以考虑个体化治疗和复杂的免疫终点。机会窗口试验、伞形试验和MRD（微小残留病灶）指导策略为评估安全性、免疫原性和早期疗效信号提供了有前景的框架。这些新设计通过实现生物标志物驱动的评估和优化，在多种临床环境中优化疫苗效果方面发挥了重要作用。
人工智能（AI）
未引用的参考文献
[61]
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系，这些利益或关系可能影响本文所述的工作。
