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胰腺导管腺癌（PDAC）新辅助治疗后易出现耐药性，本研究通过建立配对器官oid模型，揭示化疗诱导的分子机制。比较发现治疗前后关键驱动基因突变无显著变化，但出现经典型向基底型亚型转变。单细胞测序证实AG化疗激活KRAS/MAPK通路，导致紫杉醇耐药。实验显示EGFR/KRAS/BRAF抑制剂可有效抑制耐药细胞，pan-KRAS抑制剂在验证队列中疗效更优。这些结果为PDAC治疗靶点提供新证据。
王欢|李云光|唐世杰|李一凯|张叶汉|尹晓怡|何娟|朱一琴|张毅|史晓涵|孙茂源|高绥志|李波|朱凌宇|袁帅|潘雅琪|史梅龙|李鹏浩|滕传奇|钟朝阳|金刚
第二军医大学（海军医科大学）长海医院肝胆胰腺外科，中国上海200433
摘要
胰腺导管腺癌（PDAC）由于内在和获得性的化疗耐药性而仍然具有高度致命性，尤其是在新辅助治疗（NAT）之后。为了揭示治疗诱导的脆弱性，我们从接受新辅助治疗前后获得的PDAC组织中建立了匹配的患者来源类器官，创建了一个独特的平台来追踪治疗驱动的演变。对这些类器官的比较分析显示关键驱动基因突变几乎没有变化，但发现一名患者在新辅助治疗后从经典亚型转变为基底样亚型。值得注意的是，白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨（AG）治疗诱导了对紫杉醇的耐药性，同时伴随着KRAS和MAPK信号通路的激活，这一点通过对比接受（30例）和未接受（60例）AG治疗的PDAC患者样本的转录组得到了证实。对类器官衍生的异种移植体的单细胞RNA测序显示，AG治疗促进了以KRAS和MAPK信号通路激活为特征的耐药细胞簇的出现。重要的是，EGFR/KRAS/BRAF信号通路抑制剂有效地抑制了AG耐药的PDAC类器官的生长。在29个类器官的验证队列中，pan-KRAS抑制剂对AG治疗后的残留类器官表现出更优的疗效。这些结果提供了关于PDAC在治疗过程中分子变化的见解，并表明AG化疗可以激活KRAS和MAPK信号通路，为治疗干预提供了潜在的目标。
部分摘录
引言
胰腺导管腺癌（PDAC）仍然是最致命的恶性肿瘤之一，预计在未来十年内将成为癌症相关死亡的第二大原因1, 2。PDAC患者的五年生存率从5%略有提高到12%，部分归因于系统化治疗的采用，包括新辅助治疗（NAT）和辅助治疗3。化疗仍然是胰腺癌治疗的基石，然而即使是最强效的
建立新辅助治疗前后患者的配对类器官
我们从同一PDAC患者中收集了新辅助治疗前的活检组织样本以及新辅助治疗后的手术切除组织样本，从而建立了四对匹配的PDAC类器官。此外，我们的验证队列还包括90个PDAC组织、29个类器官和ODX模型。研究工作流程如图1A所示。所有患者的临床病理特征详见补充图1A。这些患者的治疗结果已进行评估
讨论
治疗干预后残留细胞的持续存在是耐药性和随后肿瘤复发的重要原因6, 7。研究这些在新辅助治疗后的持续存在的细胞为了解肿瘤在治疗压力下的分子适应提供了独特的窗口，并有可能发现新的治疗脆弱性。在这项研究中，我们从PDAC患者中新辅助治疗前后建立了配对的类器官培养物。通过分析
作者贡献声明
何娟：方法学研究。尹晓怡：正式数据分析。郑凯莲：软件支持。张叶汉：数据管理。李文杰：资源提供。李一凯：正式数据分析、数据管理。康一宁：资源提供。唐世杰：研究、正式数据分析、概念构思。康晓超：软件支持。李云光：研究、正式数据分析、概念构思。刘新宇：软件支持。王欢：撰写初稿、研究、正式数据分析、数据管理。孙茂源：
数据可用性
scRNA-seq和批量RNA测序数据已存入NCBI的GEO数据库（GSE253258）。本文中的所有其他数据及分析代码可向相应作者索取。利益冲突声明
? 作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
我们感谢SIBCB核心设施的严雅琴、兰书珏、慈云清和陈明在技术上的协助。本工作得到了非传染性疾病-国家科技重大专项（2025ZD0552306）、上海科技创新行动计划（23Y41900200）、国家自然科学基金（82172712、82172589、81972913、82002559、81672830、82303496、82303575、82303257）、海军医科大学（2023MS020）的支持；长海医院
