《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》：Recent Advances in Metal-Organic Framework-Based Nanozymes for Cancer Theranostics Driven by Synthetic Innovation and Machine Learning Design
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本文综述金属有机框架（MOFs）作为纳米酶在癌症诊断与治疗中的应用，探讨其结构可调性、催化活性及机器学习辅助优化策略，并分析多模态治疗平台的潜力与挑战。
Sangeeta Yadav|Aditi Sarkar|Saurabh Shivalkar|Fiza Fatima|Siddharth Kumar Thakur|Ankita Chaudhary|Sintu Kumar Samanta|Amaresh Kumar Sahoo
印度信息技术学院应用科学系，阿拉哈巴德，UP 211015，印度
摘要
纳米酶是一种在原子尺度上设计的工程纳米材料，通过精细调节其结构、组成和电子特性来创建能够模拟天然酶活性的活性位点。在这些材料中，金属有机框架（MOFs）因其明确的多孔结构而备受关注，这种结构是通过将金属离子或簇与有机连接剂结合形成的。它们具有较大的表面积、可调节的孔隙率和优异的生物相容性，从而展现出出色的催化活性。基于MOFs的纳米酶能够模拟过氧化物酶、氧化酶、过氧化氢酶和超氧化物歧化酶的活性。这些特性使它们在生物医学应用中具有巨大潜力，尤其是在癌症诊断和治疗领域。近年来，在合成设计、合成后修饰以及机器学习辅助优化方面的进展显著提高了它们的结构精度和催化效率。此外，MOFs还作为多功能治疗平台，能够支持联合治疗策略并产生协同治疗效果，从而确立了它们作为下一代靶向癌症治疗和诊断整合系统的潜力。
引言
天然酶由于其与其底物的高度特异性相互作用和卓越的效率，长期以来一直被用作强大的生物催化剂。这些特性极大地推动了化学过程、医学和生物工程等各个领域的发展。大多数酶是基于蛋白质的，也有一些DNA或RNA分子表现出类似酶的功能，但关键在于它们的性能很大程度上取决于适宜的反应条件[1]。然而，天然酶也存在许多实际问题，如成本高昂、因变性导致的储存问题、运输困难、提取后产量低以及有时需要漫长的纯化步骤。2004年，Scrimin及其同事首次提出了“纳米酶”这一术语。纳米酶是人工设计的纳米材料，通常尺寸在1-100纳米范围内，在受控的体外和体内条件下表现出类似酶的催化活性[2]、[3]。由于它们独特的物理化学性质，这些材料表现出混合催化行为，结合了传统化学催化剂和生物酶的特点。新兴研究表明，纳米酶能够进行非典型的生物反应，例如在复杂的生物系统中选择性地进行非天然化学转化而不与天然生物分子发生交叉反应。即使在极端条件下，包括高温、宽pH范围、高压和有机溶剂暴露的情况下，纳米酶也能保持催化活性，而天然酶通常会变性或失去功能。与普通酶类似，它们可以按照基本的酶动力学将底物转化为产物，其纳米级特性有助于创造适宜的反应环境[4]、[5]。纳米酶的催化行为受多种关键参数的影响，包括材料组成、表面功能化、表面化学性质和纳米级尺寸效应。一般来说，纳米酶通过两种基本合成方法开发：第一种方法是混合（或生物-纳米混合）纳米酶方法，该方法涉及将酶或特定催化基团附着或固定到纳米材料上，以提高稳定性、可重复使用性和整体催化效率；这类系统通常被称为混合催化材料。第二种方法是内在（或自催化）纳米酶方法，利用本身就具有类似酶催化活性的纳米材料，无需添加生物成分[6]。已经开发出多种用于生物传感、诊断、细胞保护、抗癌效果、环境修复甚至工业需求的人工纳米酶[7]、[8]。在骨科和牙科领域，纳米酶因其能够调节氧化应激、控制炎症以及防止组织和植入物界面上的微生物感染而成为有前景的治疗剂。基于铁和铈的纳米酶通过清除多余的活性氧（ROS）并促进成骨分化来支持骨骼再生，而基于铜和贵金属的纳米酶则对植入物相关和口腔感染具有强烈的抗菌活性。这些多功能特性凸显了纳米酶在骨骼修复、牙科组织再生和感染管理中的日益重要性[9]、[10]。自发现以来，已经研究了多种具有酶样活性的纳米材料，通过对它们的设计、结构和表面化学进行合理工程化，可以精确调节催化性能。研究最广泛的纳米酶包括金属纳米颗粒、金属氧化物、复合材料和碳基系统。尽管在这一领域取得了显著进展，但与催化效率和底物特异性相关的挑战在近二十年的研究中仍未解决。因此，只有少数天然酶的活性（如过氧化物酶（POD）、过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、葡萄糖氧化酶（GOx）和磷酸酶功能）得到了较为成功的复制。在这方面，单原子纳米酶最近成为一类重要的材料。这类系统由精确协调在合适载体上的孤立金属原子组成，从而密切模仿天然酶的活性位点环境，并提供更高的催化精度。一些报告还指出，纳米酶可以影响细胞信号传导和代谢[6]。在癌症相关研究中，某些纳米酶用于生成或清除ROS，这可能有助于将肿瘤免疫微环境（TIME）从免疫抑制状态转变为更具免疫活性的状态。TIME包含许多支持性细胞，如髓系来源的抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和释放抑制信号的癌相关成纤维细胞，这些细胞会抑制T细胞活性。缺氧和酸性pH值也会保护肿瘤。生成或清除自由基的纳米酶可能有助于逆转这种情况并支持免疫疗法。纳米酶在癌症检测中也显示出潜力。由于它们的小尺寸和表面易于调节的特性，纳米酶能够有效地与多种癌症生物标志物相互作用，这通常提高了检测的灵敏度，并有助于更快地获得信号，这对于早期诊断非常重要。因此，纳米酶现在被视为癌症诊疗学中有前景的工具，将检测和治疗结合在一个系统中。然而，长期毒性、由最小细胞毒性定义的生物相容性以及与生物环境的良好相互作用等挑战仍未得到充分解决，需要进一步研究[11]、[12]。因此，研究人员一直在尝试通过调整核心结构、掺杂额外元素、调节三维形状、选择特定配体以及改善分散性来改进这些系统。金属有机框架（MOFs）最近因这些用途而受到广泛关注。MOFs是由金属离子或簇与有机连接剂形成的多孔晶体材料，具有较大的表面积、高孔隙率、低毒性和良好的催化性能。与天然酶相比，MOFs易于调节、成本效益高，并且在强烈的环境变化下也能保持稳定[11]。
MOFs是模块化结构，这意味着可以通过选择合适的构建块来控制其孔径大小、金属中心和表面性质。这使得MOFs被广泛用作类似酶的催化支架[12]。根据其金属中心的不同，许多MOFs可以模拟POD、CAT、SOD或氧化酶的活性。我们的团队已经研究了多种用于生物医学工作的MOF系统。它们在合成前后的化学可调性使得催化控制非常精确，适用于传感、环境清理和治疗[13]。金属中心（Fe、Co、Cu、Mn、Ce等）通常驱动催化功能，而连接剂有助于电子转移和底物接近。Fe和Co-MOFs通常表现出类似POD的行为，而Ce-MOFs通常表现出类似CAT的活性。通过混合或调整这些成分，研究人员可以为特定目标设计催化系统[14]。总体而言，基于MOFs的纳米酶相当稳定，可以通过多种方式进行调节，并且可以大规模生产。因此，它们现在被视为下一代模拟酶的材料。在这篇综述中，我们主要讨论了该领域的最新进展，特别关注了利用机器学习（ML）辅助设计和筛选新型基于MOFs的纳米酶系统的研究。我们还简要讨论了这些系统如何应用于癌症诊疗学，以及如何将这些方法从实验室研究转化为临床应用[15]。这篇综述独特地结合了合成创新和机器学习引导的设计在基于MOFs的纳米酶用于癌症诊疗学中的应用，系统地联系了结构-催化关系、ML驱动的优化、生物传感和多模式治疗，提供了现有文献中较少讨论的统一转化视角。
纳米酶的分类
自2007年发现氧化铁纳米颗粒（Fe3O4 NPs）作为过氧化物酶模拟物以来，人们持续致力于探索具有更好催化性能的新类型纳米酶。MOFs的研究始于20世纪80年代末期，Richard Robson在配位聚合物方面的开创性工作。90年代，Omar Yaghi引入了次级构建单元（SBUs）的概念，使得稳定多孔框架的合理设计成为可能。这里还提到了2025年的诺贝尔奖
基于MOF的纳米酶在癌症生物标志物检测中的应用
基于MOFs的纳米酶最近被用于检测不同的生物标志物和分析物[35]、[36]。多个研究小组表明，这些材料可以通过与比色、荧光、电化学或电化学发光传感方法结合，用于定性和定量分析[37]。由于这种多功能性，它们已被用于多种生物样本的检测，包括血清、尿液、细胞甚至脑脊液，以识别利用金属有机框架酶进行癌症治疗
传统疗法往往会引起严重的副作用，并且有较高的复发风险，因此需要新的治疗方法或组合策略以获得更好的效果。此外，分子生物学的进步和大量OMIC数据集的可用性使得基于计算机的药物筛选和合理化学设计成为可能。化学合成的进步也使得制备具有原子级精度的纳米材料成为可能。这些纳米材料可以支持多模式和诊疗一体化MOF平台
近年来，研究人员将两种或更多治疗方法结合在一起，构建出先进的系统。这些MOF平台被称为多模式平台，因为它们同时提供治疗和诊断功能。一个典型的例子是基于ZIF-8的系统，其中铜硫化物（用于光动力疗法（PTT）、原卟啉IX（用于光敏化疗法（PDT）和多柔比星（用于化疗）被共同装载在一个系统中结论
总之，基于MOFs的纳米酶已成为催化和生物医学研究中最有吸引力的材料之一。这些材料在克服传统催化纳米颗粒在模拟酶系统中的许多缺点方面展现出巨大潜力。一个明显的优势是它们的结构稳定性，即使在复杂的生理或水环境中也能保持。因此，它们能够在许多其他纳米材料失去活性的条件下继续发挥作用。
CRediT作者贡献声明
Sangeeta Yadav：撰写——原始草稿，资源准备，概念构思。Saurabh Shivalkar：撰写——原始草稿。Aditi Sarkar：撰写——原始草稿。Siddharth Thakur：撰写——原始草稿，资源准备。Fiza Fatima：撰写——原始草稿。Sintu Kumar Samanta：监督。Ankita Chaudhary：撰写——原始草稿，监督。Amaresh Sahoo：撰写——审稿与编辑，撰写——原始草稿，概念构思。
致谢
Dr. Ankita Chaudhary感谢DST提供的财政支持（DST/WISESCOPE/EWWM/2024/28）。
