《Current Problems in Cancer》：CAR-T/NK/M-based combination therapies in cancer: A comprehensive review
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本综述系统梳理了CAR-T、CAR-NK和CAR-M疗法在实体瘤治疗中的最新进展，重点探讨了与免疫调节剂、细胞因子、溶瘤病毒等联合策略的协同效应。文章通过详实的临床前及临床数据，揭示了针对不同癌种（如胶质母细胞瘤、肺癌、三阴性乳腺癌等）的特异性靶点（如CLDN18.2、B7-H3、GPC3等）和通路调控机制，为克服肿瘤微环境抑制、提升疗效提供了创新思路，具有重要的临床转化价值。
CAR-T/NK/M联合疗法的前沿进展与临床转化挑战
引言
癌症是全球主要死亡原因之一，传统治疗方式存在局限性。嵌合抗原受体（CAR）工程化免疫细胞疗法为癌症治疗带来了突破，尤其在血液肿瘤中成效显著。然而，其在实体瘤中的应用仍面临肿瘤微环境（TME）抑制、抗原逃逸及毒性反应等挑战。联合策略通过整合免疫调节剂、细胞因子、溶瘤病毒（OV）等，有望提升疗效。
胶质母细胞瘤（GBM）
GBM是高度侵袭性的脑肿瘤，标准疗法效果有限。CAR-T细胞可靶向浸润性肿瘤细胞，克服血脑屏障障碍。针对B7-H3靶点的CAR-T联合表达CXCR3配体CXCL11的溶瘤腺病毒（OAV），可增强T细胞浸润，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。表皮生长因子受体（EGFR）CAR-NK细胞与表达IL-15/IL-15Rα的OV联用，能协同抑制肿瘤生长并延长细胞持久性。双特异性靶向（如EGFRvIII/IL13Rα2）CAR-T的早期临床试验显示良好安全性及抗肿瘤效果。
肺癌（LC）
肺癌预后差，靶点包括EGFR、MUC1、ROR1等。EGFR CAR-T联合CCR6及PD1抗体scFv（E27）可增强肿瘤归巢并减少T细胞耗竭。MUC1/PSCA双靶点CAR-T联合PD-1阻断显示出更强抑瘤效果。ROR1 CAR-T与奥沙利铂联用，通过激活巨噬细胞分泌趋化因子改善TME。AXL CAR-T联合微波消融（MWA）可重塑TME，抑制远端转移。间皮素（MSLN）靶向CAR-T经胸膜递送联合PD-1抑制剂，能提升细胞增殖与功能。
三阴性乳腺癌（TNBC）
TNBC缺乏传统靶点，CAR疗法提供新方向。EGFR CAR-T通过分泌颗粒酶B及IFN-γ杀伤肿瘤细胞。联合IL-15/IL-18与CXCR2可减少T细胞耗竭，增强抗癌活性。EGFR CAR-NK与溶瘤疱疹病毒（oHSV1）联用可靶向癌症干细胞，防止复发。HER2靶向CAR-T采用逻辑门控设计（如AND-gate）提升安全性。MUC1、GD2、Trop2等靶点的CAR-T在临床试验中显示出部分缓解及疾病稳定。
胃癌（GC）
CLDN18.2特异性CAR-T（如CT041）在晚期胃癌中表现出优越疗效，且腹膜转移患者获益显著。CDH17、HER2等靶点亦在探索中。NKG2D CAR-T联合DKK1抑制剂可上调NKG2DL表达，增强肿瘤杀伤。表达IL-15与CCL19的“15-19”CAR-T能促进长效记忆细胞形成。
胰腺癌（PC）
胰腺癌靶点包括HER2、MSLN等。HER2靶向CAR-T联合OV递送IL-12及PD-L1阻断剂（CAdTrio）可激活先天免疫。MSLN CAR-NK与STING激动剂cGAMP联用，通过诱导IFN-β提升细胞毒性。ROR1 CAR-T联合短链脂肪酸（如丁酸盐）可优化代谢与表观遗传调控。
肝癌（HCC）
磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC3）是HCC重要靶点。GPC3 CAR-T分泌双特异性T细胞衔接器（BiTE）靶向B7-H3，可招募未转导T细胞增强杀伤。联合索拉非尼能诱导肿瘤细胞凋亡。表达IL-15/IL-21的GPC3 CAR-T（21.15.GBBz）通过维持TCF-1提升细胞持久性。
结直肠癌（CRC）
靶点包括CEA、EpCAM等。CEA CAR-NK联合CCR4展现抗肿瘤活性。IL-10信号阻断可增强抗原呈递与T细胞活化。NKG2D CAR-NK通过DAP12衔接蛋白提升IFN-γ分泌与细胞毒性。
肾细胞癌（RCC）
碳酸酐酶IX（CAIX）CAR-T联合OAV表达IL-12及CCL5，可促进T细胞浸润。与舒尼替尼或卡博替尼联用可减少髓源性抑制细胞（MDSC），缓解T细胞耗竭。
前列腺癌（PCa）
前列腺特异性膜抗原（PSMA）CAR-NK联合PD-L1抑制剂（如阿特珠单抗）能增强细胞毒性。STEAP1 CAR-T与胶原结合域（CBD）-IL12联用可逆转肿瘤基质，提升抗原呈递。
卵巢癌（OC）
双靶点策略如FOLR1/MSLN串联CAR-T可克服异质性。MUC16 CAR-T分泌靶向WT1的BiTE，同时攻击胞内外抗原。CAR-M疗法通过调控M2巨噬比例改善免疫抑制微环境。
未来展望
CAR-NK与CAR-M疗法仍需解决体内持久性、制造工艺等问题。联合策略、基因编辑技术及个性化疗法将是未来重点。多靶点调控、TME重塑及安全性优化有望推动实体瘤治疗进入新阶段。
