Cell Stem Cell：科学家解决了阻碍癌细胞治疗的主要障碍

研究人员发现了一种从干细胞中培养辅助性T细胞的可靠方法，解决了基于免疫的癌症治疗的主要挑战。辅助性T细胞作为免疫系统的协调者，帮助其他免疫细胞更持久、更顽强地战斗。研究小组发现了如何精确控制一个决定T细胞形成类型的关键信号。这一进步可能会导致现成的细胞疗法更便宜、更快、更容易获得。

　　

英属哥伦比亚大学（University of British Columbia）的研究人员首次展示了如何在受控的实验室环境下，从干细胞中持续产生一种至关重要的人类免疫细胞，即辅助性T细胞。

这项研究发表在1月7日的《细胞干细胞》（Cell Stem Cell）杂志上，消除了阻碍细胞疗法发展、可负担性和大规模生产的主要障碍。通过解决这个问题，这项工作可以帮助使现成的治疗方法更容易获得，更有效地治疗癌症、传染病、自身免疫性疾病等疾病。

“工程细胞疗法正在改变现代医学，”联合资深作者、UBC生物医学工程学院教授兼院长彼得·赞德斯特拉博士说。“这项研究解决了让更多的人获得这些挽救生命的治疗的最大挑战之一，首次展示了一种可靠和可扩展的方法来培养多种免疫细胞类型。”

活体药物的前景与局限

在过去的几年里，CAR-T等工程化细胞疗法已经为那些曾经被认为无法治愈的癌症患者带来了惊人的、有时甚至是挽救生命的结果。这些疗法通过重新编程患者的免疫细胞来识别和摧毁疾病，有效地将这些细胞转化为“活药物”。

即使取得了成功，细胞疗法仍然昂贵，制造复杂，对世界各地的许多患者来说也是遥不可及的。一个关键的原因是，大多数现有的治疗方法都依赖于患者自身的免疫细胞，这些细胞必须收集起来，并为每个人专门准备几个星期。

“长期目标是利用干细胞等可再生资源提前制造出现成的细胞疗法，并进行更大规模的生产，”联合资深作者、UBC外科和生物医学工程教授梅根·莱文斯博士说。“这将使治疗更具成本效益，并在患者需要时随时准备好。”

当两种类型的免疫细胞一起工作时，癌细胞治疗最有效。杀伤T细胞直接攻击被感染的细胞或癌细胞。辅助性T细胞作为免疫系统的指挥者——检测健康威胁，激活其他免疫细胞，并随着时间的推移维持免疫反应——发挥着核心的协调作用。

虽然科学家们在实验室里利用干细胞制造杀伤性T细胞取得了进展，但直到现在，他们还不能可靠地制造辅助T细胞。

“辅助性T细胞对于强大而持久的免疫反应至关重要，”莱文斯博士说。“至关重要的是，我们必须将现成疗法的疗效和灵活性最大化。”

干细胞免疫疗法的关键进展

在这项新研究中，UBC研究小组通过仔细调整引导干细胞发育的生物信号来解决这一长期存在的挑战。这种方法使他们能够精确地控制干细胞是变成辅助性T细胞还是杀伤性T细胞。

科学家们发现，一种被称为Notch的发育信号在免疫细胞形成中起着重要但时间敏感的作用。Notch在发育早期是必要的，但如果信号保持活跃的时间过长，它会阻碍辅助性T细胞的形成。

“通过精确调整信号减少的时间和程度，我们能够指导干细胞成为辅助或杀伤T细胞，”Zandstra实验室的研究助理、共同第一作者罗斯·琼斯博士说。“我们能够在受控的实验室条件下做到这一点，这些条件直接适用于现实世界的生物制造，这是将这一发现转化为可行疗法的重要一步。”

该团队还证实，实验室培养的辅助T细胞不仅在外观上，而且在行为上都与真正的免疫细胞相似。这些细胞显示出完全成熟的迹象，携带各种各样的免疫受体，并能够发育成具有不同免疫作用的专门亚型。

“这些细胞看起来和行为都像真正的人类辅助性T细胞，”联合第一作者凯文·萨利姆（Kevin Salim）说，他是UBC大学莱文斯实验室的博士生。这对未来的治疗潜力至关重要。

研究人员说，产生辅助T细胞和杀伤T细胞的能力，以及仔细控制它们的平衡，可以大大提高干细胞衍生免疫疗法的有效性。

Zandstra博士说：“这是我们开发可扩展且负担得起的免疫细胞疗法的能力向前迈出的重要一步。”“这项技术现在为测试辅助T细胞在支持消除癌细胞和产生新型辅助T细胞衍生细胞（如调节性T细胞）方面的作用奠定了基础，用于临床应用。”