《European Journal of Medicinal Chemistry》：Histone Methyltransferases SMYD2: the Potential Pharmacological Target on Cancers and Aging-related Diseases Treatment
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SMYD2在癌症和年龄相关疾病中的表观遗传调控机制及抑制剂研究进展。
孟谷|孟琳珠|蔡江红|丁倩|胡伟|胡青文|张浩|朱轩哲|朱一准
澳门科技大学自然资源与工业化药物发现实验室，中国澳门999078
摘要
在表观遗传学研究中，蛋白质甲基化修饰的异常与多种疾病的发展密切相关。蛋白质赖氨酸甲基转移酶SMYD2因其广泛的底物特异性而在癌症和与年龄相关的疾病中得到了广泛研究。然而，尽管SMYD2是一个有前景的小分子抑制剂靶点，但其生物学功能尚未完全阐明，相关抑制剂的报道也有限。本文将重点介绍SMYD2在癌症和与年龄相关疾病治疗中的机制，并明确特定SMYD2抑制剂对不同疾病的影响。此外，我们还将简要讨论现有研究中的矛盾点，提出关于SMYD2结构和抑制剂开发的新思路，并最终探讨SMYD2进一步研究的新方向。希望这篇综述能激发癌症和与年龄相关疾病治疗药物开发的新思路，延长人类寿命，造福社会。
引言
近年来，表观遗传学研究已成为现代生物学和生物医学研究的新方向和前沿热点。HDAC抑制剂在临床抗肿瘤应用中的成功使得组蛋白修饰成为了一个热门话题。[1] SMYD家族（全称为“The Su (Var)3–9, Enhancer-of-zeste and Trithorax (SET) and Myeloid, Nervy, and DEAF-1 (MYND) domain-containing (SMYD) histone methyltransferases”）是一种特殊的组蛋白甲基转移酶（HMT）[2]。目前，SMYD2已逐渐成为调节基因转录或信号通路的新靶点[3]。研究表明，作为癌症治疗的潜在新靶点，SMYD2对细胞增殖的影响与其广泛的组蛋白和非组蛋白底物密切相关[4, 5]。SMYD2参与了多种恶性肿瘤的发生，并通过多种途径促进细胞增殖。这些机制包括其他功能独立的细胞过程以及非组蛋白赖氨酸底物[6]。在小鼠模型中，可以在肝脏、肾脏、胸腺、下丘脑、犁鼻器和卵巢等多种器官中观察到SMYD2的表达[5, 7]。这种甲基转移酶在这些组织中通过选择性甲基化组蛋白和非组蛋白（如视网膜母细胞瘤蛋白（RB）和肿瘤抑制因子（p53））来发挥作用[8]。大多数关于SMYD2的研究集中在肿瘤上，但现在也有大量研究关注肿瘤以外的疾病，尤其是与年龄相关的疾病。因此，本文总结了SMYD2在肿瘤和与年龄相关疾病中的研究进展。
大多数疾病的发生与衰老密切相关。在成年人中，随着年龄的增长，恶性疾病的发病率显著增加，尤其是在85岁或90岁左右达到高峰，此时心血管等疾病的发病率也会上升[9, 10]。动脉粥样硬化的主因是衰老。衰老导致血管壁弹性降低，加剧动脉硬化，从而增加心脏病和中风的风险。此外，随着年龄的增长，胰岛素敏感性下降，2型糖尿病的发病率也会增加。衰老还与阿尔茨海默病和其他形式痴呆症的风险增加有关，其主要原因是神经元退化和大脑结构的变化。衰老是多种癌症的重要风险因素。随着细胞分裂次数的增加，遗传突变的积累也会增加癌症发生的风险。
癌症和与年龄相关的疾病严重威胁患者的健康和寿命。SMYD2作为当前研究的热点，在癌症和与年龄相关疾病中起着重要作用。因此，我们重点研究了SMYD2在调节组蛋白和非组蛋白蛋白方面对癌症和与年龄相关疾病进展的调控作用。本文还将讨论SMYD2抑制剂的发展、新药物的研制以及未来在延缓不同疾病进展方面的挑战和新的见解。
章节摘要
SMYD2
作为SMYD家族成员，SMYD2与其他SMYD家族成员具有共同的功能。据报道，SMYD2本身是不同癌症的独立预后指标。SMYD1和SMYD2的基因突变会导致癌症患者生存时间缩短；SMYD2和SMYD3的表达升高与较差的临床预后相关，这会增强肿瘤的侵袭性并使肿瘤对常规治疗产生耐药性[11]。
SMYD2在癌症中的作用
癌症每年导致数百万人死亡。根据Chhikara等人的研究，2020年约有1000万人死于各种癌症。在所有癌症诊断中，女性乳腺癌的发病率最高（11.7%），其次是肺癌（11.4%），然后是前列腺癌（7.3%）。对于大多数男性癌症患者，肺癌和前列腺癌的发病率位居前列（14.3%和14.1%）；而对于女性患者，则是乳腺癌
与年龄相关的疾病
关于SMYD2在癌症中的作用已有大量研究。SMYD2可以调节细胞周期的进展并影响与年龄相关基因的表达。因此，一些研究关注SMYD2在与年龄相关疾病中的作用，以探索其更多潜力。
衰老是心血管和脑血管疾病的主要风险因素，这与动脉硬化、心脏功能下降、慢性炎症以及糖尿病等代谢紊乱有关。最近的研究表明
SMYD2抑制剂
针对SMYD2的小分子抑制剂已经开发了很长时间。这些抑制剂的功能和最新研究结果列在表1中（表1）。Ferguson团队于2011年首次揭示了SMYD2抑制剂AZ505的结构和功能（图4，[1]），该抑制剂能够结合到SMYD2的肽结合槽中从而抑制其活性[13]。AZ505中的苯并噁唑酮结构部分通过与赖氨酸结合位点（残基SAM、V202、M205）的相互作用形成氢键来发挥作用讨论
对SMYD2的研究仍在进行中，因为与SMYD2相关的疾病机制对人类来说仍然是个谜。由于癌症导致大量人类死亡，相关研究从未停止。例如，基于分子动力学模拟，3nsSNP H207D、C209W和C209R对SMYD2蛋白的结构和功能产生了显著影响，进一步促进了癌症的进展和转移[91]；此外，SMYD2与其他因子之间的相互作用失调也会影响癌症的发展
结论
总之，SMYD2是癌症和与年龄相关疾病的关键调控因子，其失调通过表观遗传和非表观遗传机制促进疾病进展。该酶广泛的底物特异性及其参与的多条信号通路使其成为有前景的治疗靶点。然而，SMYD2在不同细胞环境中的双重作用及其在病理条件下的结构动态尚不完全清楚，这带来了挑战
作者贡献声明
胡青文：数据分析。张浩：研究调查。丁倩：数据分析与概念构建。胡伟：方法学研究。孟琳珠：撰写与审稿。蔡江红：研究调查。孟谷：初稿撰写。朱轩哲：软件支持。朱一准：项目监督、资金获取与概念指导
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
本研究得到了澳门科学技术发展基金（FDCT）（编号：0012/2021/AMJ, 0001/2024/RDP, 0001/2024/AKP, 0092/2022/A2, 0144/2022/A3）和深港澳科技创新基金（类别C：SGDX20220530111203020）的资助。
