《Genes & Diseases》：aCBLC-mediated ubiquitin transfer from UBE2L6 to p53 accelerates ovarian cancer development
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本研究针对卵巢癌(OV)中p53野生型患者预后差的临床问题，揭示了E3泛素连接酶CBLC通过招募E2酶UBE2L6促进p53泛素化降解的新机制。研究人员通过RNA测序发现CBLC在OV组织中显著高表达，功能实验证实CBLC通过UBE2L6介导的p53降解促进卵巢癌细胞增殖、转移并抑制凋亡。该发现为p53野生型卵巢癌提供了新的治疗靶点。
卵巢癌作为女性生殖系统死亡率最高的恶性肿瘤，每年在全球造成约20万患者死亡。其中高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)是最致命的亚型，多数患者确诊时已处于晚期，五年生存率不足30%。由于卵巢癌的高度异质性，早期诊断和有效治疗手段匮乏，寻找新的治疗靶点成为改善预后的关键。
泛素-蛋白酶体系统(UPS)调控的泛素化修饰在癌症发展中起重要作用。该系统中，E3泛素连接酶负责特异性识别底物，其异常表达与肿瘤发生密切相关。研究人员通过RNA测序分析卵巢癌与正常组织的基因表达谱，发现E3连接酶CBLC在癌组织中显著上调(log2FC = 9.56)。临床数据分析显示，CBLC高表达的p53野生型患者更多被诊断为III/IV期，提示CBLC可能与卵巢癌恶性进展相关。
为阐明CBLC在卵巢癌中的作用机制，研究团队开展了一系列实验。通过构建可诱导的CBLC过表达和敲低系统，发现在p53野生型的卵巢癌细胞中，CBLC促进细胞增殖、迁移和侵袭，抑制细胞凋亡。动物实验进一步证实CBLC过表达加速移植瘤生长和腹腔转移。机制研究表明，CBLC与E2酶UBE2L6相互作用，共同促进p53的泛素化降解。重要的是，p53过表达可逆转CBLC的促癌效应，证实p53是CBLC-UBE2L6轴的下游关键靶点。
关键技术方法
研究采用27例卵巢癌和30例正常卵巢组织验证CBLC表达，利用可诱导慢病毒系统构建CBLC调控模型，通过Co-IP、泛素化实验等验证蛋白相互作用，并运用裸鼠移植瘤模型进行体内功能验证。
CBLC表达在OV组织中上调
RNA测序和临床样本验证均显示CBLC在卵巢癌组织中显著高表达。免疫组化分析发现CBLC高表达与晚期临床分期显著相关(P < 0.05)。
CBLC增强OV细胞增殖但抑制凋亡
功能实验表明CBLC过表达促进细胞增殖和克隆形成，敲低CBLC使细胞周期阻滞在G1期，并诱导细胞凋亡。Caspase-3活性检测进一步证实CBLC敲低促进凋亡。
CBLC促进体内异种移植瘤生长
动物实验显示CBLC过表达显著增加移植瘤体积和重量，PCNA染色阳性率升高，TUNEL阳性细胞减少，证实CBLC在体内促进肿瘤生长。
CBLC增强OV细胞的迁移、侵袭和转移
Transwell实验表明CBLC促进细胞迁移和侵袭。体内转移模型显示CBLC过表达增加腹腔转移灶数量和生物发光信号强度。
CBLC促进p53蛋白降解
分子机制研究发现CBLC与p53直接相互作用，过表达CBLC降低p53蛋白水平和半衰期，泛素化实验证实CBLC增强p53泛素化修饰。
CBLC与UBE2L6相互作用调控p53泛素化
免疫荧光和Co-IP证实CBLC与UBE2L6共定位和直接相互作用。UBE2L6过表达增强p53泛素化，而CBLC敲低抑制UBE2L6介导的p53泛素化。
p53介导CBLC的OV促进作用
回复实验显示p53过表达可逆转CBLC促增殖、抗凋亡和促侵袭效应，证实p53是CBLC功能的关键介质。
研究结论与意义
本研究首次揭示CBLC-UBE2L6轴通过泛素化降解p53促进卵巢癌进展的新机制。在p53野生型卵巢癌中，CBLC高表达通过招募UBE2L6形成E2-E3复合物，加速p53降解，从而促进肿瘤恶性表型。该发现不仅深化了对卵巢癌发病机制的理解，更重要的是为p53野生型卵巢癌患者提供了新的治疗靶点。针对CBLC-UBE2L6-p53通路的抑制剂可能成为该类患者的潜在治疗策略。
值得注意的是，虽然p53在卵巢癌中突变频率较高，但仍有相当比例患者保留野生型p53。本研究聚焦于此人群，具有重要的临床转化价值。未来需要在更大规模的p53野生型卵巢癌队列中验证CBLC的预后价值，并进一步探索CBLC是否通过降解其他肿瘤抑制因子或稳定癌蛋白在p53突变背景下发挥作用。
