《Medical Care》：Severe burns complicated by EDKA, CDI, and NTIS: A case report and literature review
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本综述通过首例严重烧伤合并2型糖尿病（T2DM）患者同时发生正常血糖性酮症酸中毒（EDKA）、中枢性尿崩症（CDI）及非甲状腺性病综合征（NTIS）的病例，系统阐述了严重应激下神经-免疫-内分泌轴紊乱的交互机制。文章强调对烧伤合并糖尿病患者需加强代谢监测，并提供了EDKA的早期识别策略、CDI的鉴别诊断要点及NTIS的个体化管理原则，为复杂代谢危机的综合诊疗提供了新视角。
引言
正常血糖性酮症酸中毒（EDKA）是一种罕见但危及生命的糖尿病急症，其发病率约为0.8%~1.1%。EDKA的临床表现与典型糖尿病酮症酸中毒（DKA）相似，但血糖水平正常或轻度升高（通常<13.9 mmol/L），同时存在酮症酸中毒（pH<7.3，HCO3-<10 mmol/L，血酮或尿酮阳性）。由于缺乏显著高血糖这一典型特征，EDKA常导致诊断延迟，进而可能引发死亡等严重后果。
中枢性尿崩症（CDI）是一种由于精氨酸加压素（AVP）合成或分泌缺陷导致的综合征，发病率约为0.004%。AVP缺乏导致肾脏水分重吸收障碍和尿液浓缩功能受损，引起低渗性多尿、烦渴以及低比重尿或低渗尿。病因包括先天性异常、肿瘤、创伤、自身免疫性疾病、炎症等导致的下丘脑/垂体后叶损伤，此外，约30%的CDI病例为特发性。
非甲状腺性病综合征（NTIS），也称为正常甲状腺性病态综合征，是指在没有内在甲状腺疾病的情况下，由严重的非甲状腺全身性疾病、手术或应激引发的短暂性甲状腺功能异常。甲状腺功能检测指标的异常与疾病严重程度和预后相关。本文报道了首例严重烧伤合并2型糖尿病（T2DM）患者同时发生EDKA、CDI和NTIS的病例，旨在阐明其病理生理交互作用及管理挑战。
病例报告
一名50岁男性患者因液化气泄漏导致火焰烧伤后6天入院。患者曾在密闭空间内停留约30秒。初期处理包括液体复苏和气管切开术。肺部检查发现双下肺散在湿啰音，伴间断咳嗽、咳黄痰。根据受伤史诊断为吸入性损伤，烧伤总面积为21%体表总面积（TBSA）（20%全层烧伤，1%深部深层烧伤），累及头、面、颈、躯干和双上肢。尽管患者否认糖尿病等重大病史，但入院实验室检查显示糖化血红蛋白（HbA1c）显著升高至8.4%（68.3 mmol/mol），符合既往未诊断的糖尿病。其他结果包括随机血糖11.9 mmol/L，C反应蛋白（CRP）升高（113.05 mg/L）和降钙素原（PCT）升高（4.4 ng/mL），而血和伤口分泌物细菌培养为阴性。入院后，患者每日摄入液体4000至5000 mL，尿量为低渗性，达5500至7000 mL。入院第3天（烧伤后第9天），患者出现躁动、急性谵妄、意识障碍、呼吸急促（26–28次/分）和心动过速（105–120次/分）。实验室检查显示严重代谢性酸中毒（pH 7.08，HCO3-3.6 mmol/L，阴离子间隙33.4，标准碱剩余-24.1 mmol/L，血乳酸2.3 mmol/L），白细胞计数升高（23.52 × 109/L），中性粒细胞百分比（93.04%）和计数（21.88 × 109/L）升高，CRP升高（165.6 mg/L）。由于脱水和血液浓缩，红细胞计数、血细胞比容和血红蛋白水平均较前显著升高。患者氧合正常（PaO2≥110 mm Hg，氧合指数≥350，SpO298–100%），血糖轻度升高（7.5–10.3 mmol/L）。胸部CT证实肺部感染，纤维支气管镜检查显示支气管粘膜轻度充血水肿伴白色粘液分泌物。支气管肺泡灌洗液培养出万古霉素敏感的多重耐药路邓葡萄球菌。尿、血、伤口和中心静脉导管样本细菌培养均为阴性。
针对疑似败血症和酸中毒进行的静脉晶体液复苏、碳酸氢钠和去甲万古霉素盐酸盐等干预措施效果有限。
持续的心动过速、恶化的呼吸急促（35–40次/分）、心动过速（120–135次/分）和意识状态改变促使进一步评估。新的实验室检查发现尿糖（+++，14 mmol/L）、尿酮（+++）和血清β-羟基丁酸（β-HB）升高（3.57 mmol/L）。存在严重代谢性酸中毒、酮症（表现为血β-HB显著升高、糖尿和酮尿）且无高血糖，符合EDKA的诊断标准。立即开始治疗，包括液体复苏、补充氯化钾和胰岛素的5%葡萄糖输注，以及通过注射泵持续静脉输注胰岛素。每小时监测血糖，维持在约6 mmol/L。治疗12小时内，代谢性酸中毒纠正，生命体征、动脉血气和全血细胞计数恢复正常，炎症减轻，意识恢复。
EDKA处理后，患者出现与血糖无关的持续性低渗性多尿（>5500 mL/天）。追问病史发现患者有5年未诊治的多尿（5 L/天）和多饮史。水剥夺试验联合去氨加压素激发试验结果阳性证实了CDI：水剥夺后血浆渗透压升高，尿量和尿渗透压无变化；注射垂体后叶素后尿渗透压升高，血浆渗透压和尿量下降。其他内分泌检查、听力测试、垂体MRI、眼底检查和腹部CT均无异常，故诊断为特发性CDI。口服醋酸去氨加压素（0.1 mg，每日三次）和氢氯噻嗪（25 mg，每日一次）使尿量降至约3000 mL/天。患者病情稳定后甲状腺功能恢复正常。经过两次植皮手术，伤口完全愈合，仅遗留轻度疤痕，无功能损害，患者得以重返日常生活。患者长期口服二甲双胍、醋酸去氨加压素和氢氯噻嗪，未发现不良事件。该病例凸显了血糖正常患者EDKA的诊断挑战，以及对糖尿病烧伤患者出现难治性多尿时评估CDI的重要性。
讨论
糖尿病（DM）全球患病率不断上升，严重影响生活质量。严重烧伤通过应激诱导的高儿茶酚胺血症、糖皮质激素激增和持续高代谢，加剧DM患者的代谢紊乱，加之烧伤后胰岛素受体功能障碍和葡萄糖摄取受损，导致胰岛素抵抗。
在本病例中，面部/颈部焦痂限制经口摄入，导致碳水化合物缺乏。烧伤后高代谢和感染驱动蛋白质分解代谢、胰岛素抵抗和组织葡萄糖利用不足。渗透性利尿（糖尿）和潜在的CDI导致脱水和葡萄糖丢失，引发代偿性脂肪分解（β-HB升高）和蛋白质分解（增加糖异生/生酮氨基酸），最终导致EDKA。随后的意识障碍进一步减少摄入，加剧能量不足和脱水。最初EDKA未能及时识别，导致诊断延迟、病情恶化及昏迷。针对性干预打破了这一恶性循环，使患者病情稳定。
患有糖尿病的患者，因其已存在代谢异常，在烧伤后发生EDKA和DKA等急性代谢危机的风险增高。与DKA不同，EDKA缺乏特征性高血糖，增加了诊断和治疗的挑战。EDKA可发生于1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）和妊娠期糖尿病患者，诱因包括热量摄入减少、酗酒、感染、慢性肝病、手术、妊娠以及使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。未来努力可优先制定EDKA特异性指南、加强临床医生早期识别教育，并进一步研究生物标志物（如β-HB升高作为区分EDKA与其他类似表现疾病的诊断线索）。
此病例是首次报道CDI、EDKA与严重烧伤同时发生。CDI和T2DM的症状重叠和病理生理相互作用带来了关键的诊断和治疗挑战。症状重叠：CDI和DM共有的多尿和多饮症状掩盖了诊断。本例患者渴感正常，因此未出现高钠血症/高渗状态，导致诊断延迟。
病理生理相互作用：CDI引起的脱水加剧高渗状态，加速糖尿病酮症酸中毒进展。反之，糖尿病高血糖通过渗透性利尿使CDI评估复杂化，干扰尿量评估。在多尿的鉴别诊断中，尽管渗透性利尿与CDI具有相似的临床表现，但由于病理生理机制不同，实验室检查结果存在显著差异。本例的鉴别基于以下几点：首先，患者持续表现为低渗性多尿，特点是尿比重和尿渗透压低。相反，渗透性利尿由于尿中存在大量葡萄糖，通常表现为高尿渗透压和高尿比重。其次，糖尿病渗透性利尿通常伴有高血糖和尿糖阳性。本例中，通过持续胰岛素输注，血糖维持在6 mmol/L左右，无高血糖或糖尿，因此排除了渗透性利尿。最后，水剥夺试验后给予血管加压素提供了确诊CDI的关键证据。由于精氨酸加压素合成或分泌不足，CDI患者在水剥夺后无法浓缩尿液，表现为高血浆渗透压、低尿渗透压和持续多尿。注射血管加压素后出现尿渗透压显著升高、血浆渗透压下降和尿量减少的阳性反应，支持CDI诊断。相比之下，渗透性利尿病例对外源性血管加压素无此反应。
病因学联系：CDI和T2DM可能共享病理生理途径，糖尿病血管病变可能损害下丘脑-垂体门脉系统，导致渗透压感受器、视上核和室旁核的神经元变性。文献回顾发现15例报道的CDI-T2DM病例，大多为特发性，且先于长期存在的T2DM发生，但同时发病也有可能。这些已报道病例与本例的一个关键共同特征是T2DM和CDI同时存在。主要区别在于发病顺序：在先前报道的病例中，T2DM先发生和诊断，数年后才诊断CDI。尽管尚未建立“T2DM导致CDI”的明确因果关系，但推测CDI可能源于长期糖尿病微血管并发症影响垂体灌注，从而损害加压素的合成和/或分泌。需要进一步研究探讨这种可能性。在本例中，患者入院前有超过5年的多饮多尿史，但未曾评估或干预。因此，尚不清楚这些症状是 solely 归因于T2DM，还是T2DM和CDI的共同表现。该患者T2DM和CDI的时间关系及任何潜在的因果关系仍不清楚。随着影像学和实验室技术的进步，先前诊断为特发性的CDI现已与垂体、自身免疫或血管病变相关联。因此，建议长期随访和定期MRI检查，以识别诊断时未发现的隐匿病因。
此外，该患者还表现为NTIS，证据是总三碘甲状腺原氨酸（T3）、游离T3（FT3）、总甲状腺素（T4）和促甲状腺激素（TSH）降低，表明病情危重。NTIS本身缺乏特定的临床表现和影像学改变。甲状腺超声、甲状腺摄碘率和其他放射学检查并非诊断性，主要依赖实验室检查进行诊断。该患者同时存在严重烧伤、感染、脱水、EDKA和CDI，导致严重应激。NTIS可能是多因素造成的，包括危重疾病诱导的下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴功能障碍、组织5'-脱碘酶受损、聚集的甲状腺球蛋白、改变的甲状腺滤泡结构、单核细胞浸润和耗竭的甲状腺滤泡。目前，关于NTIS患者补充甲状腺激素仍存在争议。在本例中，尽管存在严重的代谢应激源（烧伤、感染、EDKA、CDI），甲状腺功能在未进行激素替代治疗的情况下恢复正常。需要进一步的大规模随机临床试验来研究这一问题。
结论
我们报道了首例严重烧伤合并T2DM患者同时发生EDKA、CDI和NTIS的病例。严重烧伤通过应激、炎症、感染和热量摄入不足等机制破坏神经-免疫-内分泌轴。该病例强调了对严重烧伤合并糖尿病患者进行代谢监测和警惕代谢危机的必要性。EDKA是一种罕见的内分泌急症，即使没有明显高血糖，在出现代谢性酸中毒/阴离子间隙升高时也应怀疑。与血糖无关的持续性低渗性多尿需要评估尿崩症，水剥夺试验联合去氨加压素激发试验可区分CDI与肾性尿崩症和渗透性利尿。此外，NTIS仅需治疗原发病，无需特定的激素干预，但在将甲状腺功能障碍 solely 归因于NTIS之前，必须排除结构性或功能性甲状腺病变。
