《Medical Care》：A case report of hemophagocytic lymphohistiocytosis occurring during ibrutinib chemotherapy with a literature review
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本病例报告详述一例慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者接受伊布替尼（Ibrutinib）治疗后诱发继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）的诊疗过程。通过骨髓活检发现噬血现象、血清铁蛋白（Ferritin）显著升高（3041.52 ng/mL）及可溶性CD25水平异常（23000.52 pg/mL）确诊HLH。尽管采用HLH-94方案（依托泊苷+地塞米松）干预，患者仍因真菌血症（根霉/曲霉感染）及继发大面积脑梗死死亡。本文强调BTK抑制剂（BTKi）相关免疫失调可能通过干扰素-γ（IFN-γ）通路触发细胞因子风暴，提示临床需警惕伊布替尼的罕见致命副作用。
病例背景
噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）是一种由细胞因子风暴驱动的致命性免疫紊乱综合征，预后极差。药物诱导性HLH临床罕见，诊断挑战显著。本文报道一例59岁男性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，在伊布替尼（420 mg/日）治疗5个月后出现继发性HLH的临床过程。
临床进程与诊断依据
患者因发热、咳嗽伴胸闷入院，初诊为重症肺炎与重度贫血。骨髓活检证实CLL（CD20+/CD23+/CD5+），经抗感染治疗后启用伊布替尼。治疗期间随访显示进行性脾大（超声监测最大达75×165 mm），5个月后突发全血细胞减少（WBC 2.28×109/L，中性粒细胞0.09×109/L）。排除感染（EBV-DNA、CMV-DNA、G/GM试验均阴性）及CLL进展（流式仅见8.64%异常B细胞）后，血清铁蛋白升至3041.52 ng/mL，可溶性CD25达23000.52 pg/mL，骨髓涂片见典型噬血细胞（图1），符合HLH-2004诊断标准。基因筛查（UNC13D、PRF1等56个HLH相关基因）未见突变，结合伊布替尼用药时间关联性（Naranjo评分≥5），判定为药物相关性HLH。
治疗与并发症
立即停用伊布替尼并启动HLH-94方案（地塞米松+依托泊苷）。化疗后骨髓抑制期并发真菌血症，二代测序检出根霉与曲霉感染，随后出现颅内栓塞（考虑毛霉病血管侵袭致脓毒性梗死）。虽予两性霉素B胆固醇硫酸盐抗真菌，因预后极差家属放弃治疗，患者死亡。
机制探讨
伊布替尼作为布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，其脱靶效应可能抑制白介素-2诱导性T细胞激酶（ITK），破坏Th1/Th2平衡，促使干扰素-γ（IFN-γ）过度释放，激活巨噬细胞爆发肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）等炎症因子，形成正反馈循环，最终诱发HLH。第二代BTK抑制剂（如赞布替尼、阿卡替尼）因靶向选择性更高，目前未见HLH报道。
临床启示
伊布替尼相关HLH虽罕见但病死率高，临床需动态监测血细胞计数、铁蛋白及骨髓噬血现象。治疗需个体化权衡HLH方案与免疫抑制相关感染风险，早期识别是改善预后的关键。
