《Annals of Hematology》：Blinatumomab exposure prior to allogeneic stem cell transplantation is associated with increased Epstein-Barr virus reactivation
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本研究针对接受贝林妥欧单抗（Blinatumomab）治疗的B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者，在异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后EB病毒（EBV）再激活风险升高的临床问题展开回顾性队列分析。通过倾向评分匹配97例贝林妥欧单抗暴露患者与194例对照，发现移植后100天内贝林妥欧单抗组EBV病毒血症累积发生率达41.5%（对照组26.4%），且贝林妥欧单抗为独立危险因素（HR=1.792）。研究提示贝林妥欧单抗可能通过体液免疫损伤（如IgA显著降低）增加EBV再激活风险，强调该类患者需加强移植后EBV监测。
在B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的治疗中，贝林妥欧单抗（Blinatumomab）作为一种CD19/CD3双特异性T细胞衔接器（BiTE），通过激活T细胞靶向清除CD19+白血病细胞，已成为难治/复发B-ALL诱导缓解及桥接异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的重要手段。然而，其强效B细胞清除作用可能加剧移植后免疫抑制状态下的感染风险，尤其是疱疹病毒再激活。尽管既往研究多关注细菌或真菌感染，但Epstein-Barr病毒（EBV）再激活这一潜在致命并发症在移植背景下的风险特征尚未明确。
为探究贝林妥欧单抗对移植后EBV再激活的影响，北京大学人民医院血液病研究所团队开展了一项匹配回顾性队列研究，成果发表于《Annals of Hematology》。研究纳入2021年至2024年间接受allo-HSCT的B-ALL患者，其中97例移植前接受贝林妥欧单抗治疗（≥28天），另通过1:2倾向评分匹配（依据性别、年龄、移植前化疗方案）选取194例未暴露患者作为对照。主要终点为移植后100天内EBV病毒血症（血浆EBV DNA≥500拷贝/μL）累积发生率，次要终点包括CMV等其他病毒再激活、免疫重建指标（免疫球蛋白、淋巴细胞亚群）、移植物抗宿主病（aGVHD）及生存结局。
关键技术方法
研究采用实时定量PCR每周两次监测移植后100天内血浆EBV与CMV DNA载量；通过流式细胞术分析CD3+、CD4+、CD8+T细胞及CD19+B细胞重建；比较两组间免疫球蛋白（IgG、IgA）水平；使用Cox回归模型评估EBV风险因素；竞争风险模型分析非复发死亡率（NRM）及复发。所有患者均来自单中心队列，接受统一移植方案（含抗胸腺细胞球蛋白预防aGVHD）。
研究结果
EBV再激活风险显著升高
至移植后100天，贝林妥欧单抗组EBV病毒血症累积发生率为41.5%（95% CI 31.5–51.1%），显著高于对照组的26.4%（20.4–32.8%）（p=0.009）。多因素分析确认贝林妥欧单抗暴露（HR=1.792, 95% CI 1.206–2.661）和重度aGVHD（III–IV级）为独立危险因素。两组EBV再激活中位时间、病毒载量峰值及持续时间无差异，但贝林妥欧单抗组移植后淋巴增殖性疾病（PTLD）发生率有升高趋势（7.4% vs. 6.4%, p=0.736）。
CMV与其他病毒再激活无差异
CMV病毒血症（DNA≥1000拷贝/μL）累积发生率在两组间相近（26.9% vs. 25.8%, p=0.857），BK病毒、HHV-6、JC病毒再激活率亦无统计学差异。研究者指出，常规使用来特莫韦（letermovir）预防可能掩盖贝林妥欧单抗对CMV的潜在影响。
体液免疫受损而非细胞免疫重建延迟
移植后2个月，贝林妥欧单抗组IgA水平显著低于对照组（0.298 vs. 0.544 g/L, p<0.001），而IgG水平与低丙种球蛋白血症发生率无差异。流式细胞分析显示两组间CD19+B细胞、CD3+/CD4+/CD8+T细胞重建速度相似，提示贝林妥欧单抗相关EBV风险主要与体液免疫（尤其是黏膜免疫相关的IgA）损伤相关。
移植结局不受影响
两组在粒细胞/血小板植入时间、aGVHD发生率、1年总生存率（OS：86.2% vs. 89.7%）及非复发死亡率（NRM：10.4% vs. 8.03%）上均无显著差异。即便在EBV再激活亚组中，贝林妥欧单抗暴露未导致生存率进一步下降。
结论与意义
本研究首次通过严格匹配队列证实，allo-HSCT前接受贝林妥欧单抗治疗的B-ALL患者，其移植后EBV再激活风险显著升高，且该风险与贝林妥欧单抗导致的体液免疫损伤（如IgA降低）密切相关，而非T/B细胞重建延迟。尽管EBV再激活未直接转化为生存差异，但PTLD发生趋势警示需加强该类患者的EBV监测策略——如移植后早期增加DNA检测频次、降低预干预阈值。研究结果填补了BiTE疗法在移植场景下安全性特征的空白，为临床制定个体化抗病毒预防方案提供了循证依据。
