《Clinical Autonomic Research》：Cutoffs, sensitivity and specificity of the Ewing battery in evaluating autonomic nervous system disorders: a systematic review
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本综述系统评价了Ewing系列试验（包括Valsalva动作、深呼吸心率变异性、等距握力、站立心率反应和站立血压反应）在诊断自主神经系统（ANS）疾病中的诊断效能。分析表明，采用年龄调整的截断值并依据≥2/5项试验异常的经典标准时，该系列试验展现出良好的诊断性能，其中Valsalva比率（VR）的敏感性在某些队列中高达91%。文章强调了标准化操作流程和各实验室建立自身人群特异性正常值的重要性。
引言
自主神经系统（ANS）疾病，无论是作为原发性疾病还是其他疾病的继发并发症，通常被认为是罕见的。然而，在日常临床实践中，许多临床表现，包括非典型症状，可能源于自主神经功能障碍（Dysautonomia），并与死亡率和发病率增加相关。体位性低血压、心动过速、出汗能力减退或丧失、视力模糊、胃肠道症状甚至认知改变等，都是ANS功能障碍的表现，但这些情况常常被漏诊。由于ANS分布广泛，影响自主神经元调节的确切机制和结构改变在自主神经功能障碍患者中仍然不甚明确。
多种技术被提出用于研究ANS，但大多数方法要么缺乏诊断价值，要么需要复杂程序或侵入性方法。在可用的评估方法中，Ewing系列试验作为一种完整而简单的非侵入性心血管反射测试系统，已成为评估自主神经功能障碍的参考标准，并已应用超过四十年。
Ewing系列试验概述
Ewing系列试验包含五项非侵入性心血管反射测试，用于评估ANS功能。它通过心率变异性对Valsalva动作的反应（Valsalva比率，VR）、站立的心率反应（30:15比率）和深呼吸的心率反应（E/I比率）来评估副交感神经系统，并通过血压（BP）反应（站立血压反应和持续握力）来评估交感神经系统。
然而，Ewing系列试验的应用和解读存在两个主要局限性。第一个主要局限在于结果的解读，因为不同实验室的正常值和方法学存在差异，且尚未建立普遍接受的标准化的方案。第二个局限是这些测试可能对患者构成不当风险。因此，许多研究和自主神经指南已将心房颤动（AF）、永久性起搏器或依赖心脏起搏、近期心肌梗死或不稳定心脏病的患者排除在基于心率变异性（HRV）的测试之外。Valsalva动作、握力测试和其他基于应激的Ewing测试组件可能增加胸内压和心脏负荷，不推荐用于不稳定缺血性心脏病或近期（<6周）心肌梗死患者。严重的呼吸系统疾病，如慢性阻塞性肺疾病（COPD）或哮喘急性加重期，也是进行Ewing测试的限制因素。活动性视网膜疾病是进行Ewing测试的另一个禁忌症。此外，Ewing系列试验需要患者主动且精确地配合。对于无法理解或遵守呼吸节奏或体位变化的个体，测试不可行，结果不可靠。
建立经过验证的人群调整截断值和标准化方法学有助于提高临床一致性和研究可重复性，并通过最大限度地减少漏诊和假阳性来改善患者预后。
方法学
本文进行了一项系统评价，旨在全面评估和比较组成Ewing系列试验的各项测试在已发表研究中的诊断截断值、敏感性和特异性。文献检索于2025年11月18日进行，覆盖了PubMed、EMBASE、Scopus、Web of Science和Cochrane Library五个数据库。纳入标准包括应用一项或多项Ewing系列试验进行自主神经功能评估、进行信号的连续数字记录、研究对象为人类、研究语言为英语且可获得全文的研究。排除标准包括研究与自主神经功能障碍无关、未提供与Ewing测试解读相关的可提取数值数据、文章为综述、致编辑信、单个病例报告、会议摘要或病例系列（参与者≤10例）以及根据偏倚风险评估被认为具有高偏倚风险的研究。
最终，共有51项研究被纳入本综述。使用相应的乔安娜·布里格斯研究所（JBI）关键评估工具对每项研究设计的偏倚风险进行了评估。结果显示，24项研究被评为低偏倚风险，27项研究存在中等偏倚风险。
方法学报告模式
在纳入的51项研究中，30项执行了完整的Ewing系列试验（全部五项测试），14项执行了四项测试，7项执行了三项测试。在个体测试层面，49项研究执行了Valsalva比率（VR），50项评估了深呼吸心率变异性（E/I比率），33项研究评估了持续等距握力测试（ΔDBP），48项研究评估了站立的心率反应（30:15比率），47项评估了体位性收缩压下降（ΔSBP）。
关于测试顺序，只有五项纳入的研究明确记录了测试顺序，这突显了可能导致已发表结果变异性的方法学局限性。35项研究描述了基线控制期（即在测试前保持仰卧位特定时间），而16项未提供基线控制信息。总体而言，虽然许多作者承认测试前“休息”和实验室条件，但测试顺序、休息间隔持续时间和明确的基线定义报告不一致，这造成了不可避免的变异性，并限制了临床实践中的可重复性。
各试验应用的正常值
在所分析的研究中，五项标准Ewing测试呈现出异质性的截断值定义，尽管Ewing描述的经典截断值仍然是应用最广泛的。
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Valsalva比率（VR）： 49项研究中建立的VR截断值均显示随年龄增长而一致下降。最常用的是标准Ewing参考值。一些研究应用了年龄调整的正常值下限。最佳诊断性能由Lin等人报告，其敏感性为90%，特异性为95%，Youden指数为0.85。没有研究实施性别特异性诊断阈值。
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深呼吸心率反应（E/I比率）： E/I比率值显示出明显的年龄相关性下降。最佳诊断准确性由Viswanathan等人和Lin等人报告。尽管Ewing等人报告了深呼吸ΔHR存在明显的性别差异，但对于E/I比率，各研究未报告一致的基于性别的变异。
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等距握力（ΔDBP）： 等距握力（ADBP）测试显示出低变异性，与年龄和性别无关。所有纳入的研究均使用ΔDBP截断值≥16 mmHg，未建立年龄或性别特异性阈值。Ewing的数据表明，在12-52岁的女性中，ΔDBP存在中度、统计学显著的年龄相关性下降，统一的阈值可能高估老年女性的交感神经功能障碍。最佳诊断性能发现于Baschieri等人的研究中。
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站立心率反应（30:15比率）： 关于30:15比率，43项研究使用了≥1.04的正常阈值。年龄分层的截断趋势在所有副交感神经测试中都很明显。Cardone等人的研究是规模最大的研究，采用了最稳健的方法学，证明了年龄对30:15比率的明显影响，并应用了基于第5百分位数（P5）定义的下限正常值（LLN）阈值。对于30:15比率，具有男性和女性代表性的研究一致地对两性使用通用截断值。
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血压站立反应： 尽管有充分证据表明体位性血压下降（ΔSBP）随年龄增长而增加，但回顾的47项研究在所有年龄组中应用了稳定的截断值。对于ΔSBP，文献中使用了两种异常截断阈值：38项研究使用≥30 mmHg，9项研究使用≥20 mmHg。最佳诊断性能由Lin等人发现。关于性别相关差异，本综述中没有研究提供男性和女性受试者的不同截断值。
各研究的分类标准
为了评估Ewing系列试验的诊断准确性和测试性能，必须考虑各研究中自主神经功能障碍是如何诊断的。本系统评价揭示了诊断标准存在显著异质性。最常应用的定义（31项研究）是经典的Ewing标准，即如果五项标准化自主神经测试中有两项或更多异常，则认为存在自主神经功能障碍。十项研究采用了累积评分模型。六项研究使用了更严格的定义。一项研究采用了百分位数截断方法。两项研究未提供关于诊断参考标准的足够信息。总体而言，虽然≥2/5项测试异常的Ewing标准仍占主导地位，但评分系统和统计阈值的使用日益增多，反映了提高敏感性并使诊断适应特定人群的更广泛努力。
Ewing系列试验的诊断准确性
如前所述，在本综述的各项研究中，应用了不同的诊断参考标准，最常用的是≥2/5项心血管反射试验异常的标准。尽管个体测试值在健康人群中存在正常数据，但没有研究正式证明复合截断值（例如，≥2/5项异常测试）能最佳地区分健康组和疾病组。然而，本综述的证据支持该定义的特异性。
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Valsalva比率（VR）： Valsalva比率的敏感性高达91%，特异性高达100%，具体取决于所应用的参考标准。最佳性能出现在Lin等人和Baschieri等人的研究中。应用年龄调整的VR截断值的研究在不同年龄组表现出更高的性能一致性。
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深呼吸心率反应（E/I比率）： 深呼吸心率反应具有最平衡的诊断准确性，敏感性高达88%，特异性高达100%。Viswanathan等人和Cardone等人的研究显示了良好的诊断性能。
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持续握力： 持续握力测试的敏感性高达85%，特异性高达100%。在所有研究中，它保持了跨年龄的≥16 mmHg的稳定诊断价值。其性能在年轻至中年人群中更强。
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站立心率反应（30:15比率）： 30:15比率的敏感性高达77%，特异性高达100%。最高的Youden指数为0.68，出现在Cardone等人的研究中。
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血压站立反应： 血压站立反应作为单项测试的敏感性较低（高达40%），但特异性 uniformly 高于94%，这证明了其在确认已证实的自主神经功能障碍方面的应用价值，但不适用于早期检测。
讨论
本综述的主要发现包括：
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副交感神经指数具有强烈的年龄依赖性，与当代指南一致。
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尽管已知存在生理变化，但对交感神经指数的年龄调整极少。
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副交感神经测试在平衡诊断准确性方面通常优于交感神经测试。
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尽管存在众所周知的生理差异，但没有应用一致的性别特异性截断值。
- 5.
各研究在定义和执行测试方面存在方法学差异。
- 6.
各研究间的诊断标准存在显著异质性。
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所有五项Ewing测试组合的方法在疾病队列中产生了强大的诊断性能，而单项测试的准确性更容易受到测试选择和截断值方法的影响。
因此，为了实现最佳诊断精度，每个实验室应采用标准化的测试方法，并建立其自身的基于特征明确的当地健康队列的年龄和人群特异性正常截断值。在这种数据集可用之前，本系统评价的综合证据提供了一个可靠的参考框架，确保临床和研究实践受到当前可用的最具可重复性和循证依据的标准的指导。
此外，基于关于心血管自主神经测试准确和标准化实施的综合方法学建议，进行ANS研究时应考虑标准化环境、患者准备、足够的静息基线期、测试间足够的休息期、数据质量和文档记录以及特殊设备的使用。测试顺序、时间和重复次数也需要进一步研究以制定标准化方案。
局限性
本系统评价存在一些局限性，在解释结果时需要考虑。包括研究人群和方案的异质性、缺乏通用的临床参考标准、无法进行定量合成（如Meta分析）、以及排除了会议报告和灰色文献。
结论
本综述的结果强调需要在临床实践中采用更清晰、标准化的方法学和更一致的Ewing测试应用。未来的研究应生成稳健的年龄调整正常值，并采用统一的、全面报告的测试方案，以支持可靠的临床解读并实现未来的定量合成。
