综述：硫氧还蛋白结合蛋白2与凋亡信号调节激酶1：肝细胞癌中的氧化应激传感器和治疗靶点

《Medical Oncology》：Thioredoxin-Binding protein 2 and apoptosis Signal-Regulating kinase 1: redox stress sensors and therapeutic targets in hepatocellular carcinoma

肝细胞癌（HCC）中TBP2/ASK1作为氧化还原传感器，在基础状态下抑制还原型 thioredoxin，激活凋亡通路；HCC中其表达下调促进肿瘤生存与免疫逃逸，并与NLRP3炎症小体协同调控吡罗皮osis。综述整合了天然化合物（如姜黄素、胡椒碱）和基因/表观遗传治疗策略，提出精准激活TBP2/ASK1可平衡抗肿瘤与炎症风险。

　　

摘要

肝细胞癌（HCC）在持续的氧化应激和炎症环境中发展，其中硫氧还蛋白结合蛋白2（TBP2/TXNIP）和凋亡信号调节激酶1（ASK1/MAP3K5）充当关键的氧化还原传感器。在基础条件下，TBP2抑制还原型硫氧还蛋白，从而激活ASK1，并促进c-Jun N端激酶（JNK）和p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）的信号传导，进而诱导细胞凋亡、衰老和免疫监视。在HCC中，转录抑制、表观遗传沉默和转录后调控会下调TBP2和ASK1的表达，从而促进肿瘤细胞的存活、代谢适应和免疫逃逸。这两种蛋白质都与NOD样受体家族中的pyrin结构域包含蛋白3（NLRP3）炎性小体相互作用，后者可诱导细胞焦亡并提供抗肿瘤免疫作用。本综述综合了目前关于TBP2/ASK1调控机制的认知，探讨了它们与氧化还原信号通路及炎性小体信号通路的整合，以及姜黄素、胡椒碱等天然化合物对它们的调控作用。我们还研究了包括基因治疗、表观遗传重激活和氧化还原调节剂在内的治疗方法。实际应用中的挑战包括效应的情境依赖性、生物标志物的局限性以及递送的特异性。通过优化策略实现精确且短暂的TBP2/ASK1激活，可能会在最大限度地降低炎症风险的同时发挥其抑制肿瘤的潜力，为HCC的治疗提供新的途径。

图形摘要