《Molecular Biomedicine》：CAR-engineered cell therapies: current understandings and future perspectives
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本综述系统阐述了嵌合抗原受体（CAR）工程化细胞疗法在癌症及非恶性疾病中的最新进展。文章详细比较了CAR-T、CAR-NK、CAR-M等不同细胞平台的机制特点与临床转化挑战，重点探讨了肿瘤微环境（TME）对疗效的影响及应对策略。特别值得关注的是，CAR疗法在自身免疫病（如系统性红斑狼疮SLE）和纤维化疾病中展现出突破性治疗潜力，其中靶向CD19/BCMA的CAR-T细胞可实现长期无药缓解。作者强调逻辑门控CAR、通用型异体CAR等创新设计将推动下一代精准免疫治疗的发展。
CAR工程化细胞疗法的演进谱系
嵌合抗原受体（CAR）工程化细胞疗法已成为免疫治疗领域的革命性突破。该技术通过合成受体使免疫细胞能够不依赖主要组织相容性复合体（MHC）识别特定抗原，从最初应用于血液肿瘤逐步扩展至自身免疫疾病、感染性疾病、纤维化病变等非肿瘤领域。CAR结构通常包含单链可变片段（scFv）、铰链区、跨膜结构域以及细胞内信号模块（如CD3ζ联合CD28或4-1BB共刺激域），其模块化设计支持多代技术迭代以增强治疗效果。
多元化CAR细胞平台的技术特性
CAR-T细胞作为最成熟的平台，在B细胞恶性肿瘤中达到70-90%的缓解率，但其在实体瘤应用中受限于肿瘤微环境（TME）的免疫抑制屏障。CAR-NK细胞凭借其固有细胞毒性优势和低移植物抗宿主病（GVHD）风险，成为异体“现货型”治疗的重要候选；CAR巨噬细胞（CAR-M）则通过吞噬作用和TME重塑能力在实体瘤中展现独特潜力。各平台在持续性、毒性谱和肿瘤浸润能力方面存在显著差异：CAR-T细胞易发生细胞因子释放综合征（CRS）但持久性最佳，CAR-NK细胞安全性更高但体内存续时间较短，CAR-M细胞虽能有效穿透肿瘤基质却面临可塑性挑战。
肿瘤微环境中的生物学障碍
实体瘤的致密细胞外基质（ECM）、缺氧环境及免疫抑制细胞群（如调节性T细胞Treg、髓源性抑制细胞MDSC）共同构成CAR细胞疗效的主要屏障。TME通过TGF-β信号通路、代谢竞争（如精氨酸酶-1介导的氨基酸耗竭）及检查点分子（PD-1/L1）诱导CAR细胞耗竭。针对这些挑战，装甲型CAR（如分泌IL-12的CAR-T）、双靶点CAR（如CD19/CD22）及微环境调节策略（如STING激动剂联合治疗）正被积极开发以突破抑制屏障。
非肿瘤疾病的治疗范式转换
在自身免疫领域，CD19-CAR-T细胞通过深度清除B细胞实现系统性红斑狼疮（SLE）的长期无药缓解，BCMA-CAR-T则靶向浆细胞用于难治性类风湿关节炎（RA）治疗。纤维化疾病中，成纤维细胞活化蛋白（FAP）靶向的CAR细胞可逆转组织纤维化；衰老相关疾病则通过uPAR/NKG2D导向的CAR细胞清除衰老细胞。这些应用凸显CAR技术正从细胞毒性工具向精准免疫调节剂演变。
产业化挑战与未来方向
自体CAR-T疗法面临制备周期长（2-6周）、成本高昂（>40万美元）及个体差异大等产业化瓶颈。异体CAR平台（如iPSC衍生的CAR-NK）虽可提高可及性，但需解决宿主免疫排斥问题。下一代技术发展聚焦于体内CAR生成技术、基因编辑优化（CRISPR/Cas9介导的TCR敲除）以及逻辑门控CAR设计，旨在平衡疗效、安全性及规模化生产需求。随着多中心临床试验的推进，CAR疗法有望在更广泛疾病领域实现从高度个性化治疗向标准化生物制剂的转型。
