Atractylenolide III 通过 AMPK/GSK3β/Nrf2/HO-1 信号通路减轻阿尔茨海默病的神经毒性

《Molecular Neurobiology》：Atractylenolide III Attenuated Neurotoxicity in Alzheimer’s Disease via AMPK/GSK3β/Nrf2/HO-1 Signaling Pathway

阿尔茨海默病治疗研究显示，苍术素III通过激活AMPK/GSK3β/Nrf2/HO-1通路抑制神经炎症和Aβ沉积，改善小鼠认知功能及肠道菌群多样性。

　　

摘要

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是淀粉样β（Aβ）斑块的积累和广泛的神经炎症。党参（Atractylodes macrocephala Koidz）中的主要活性成分——阿特拉特利诺醇苷III（AT-III）表现出多种促进健康的作用，包括抗氧化特性和神经保护作用。然而，AT-III的抗AD分子机制仍需进一步研究。FAD^4T小鼠接受了为期4周的AT-III治疗，随后通过认知表现、组织病理学、转录组分析及16S rRNA测序来评估AT-III的神经保护效果。同时使用SH-SY5Y细胞验证了AT-III对AMPK/GSK3β/Nrf2/HO-1通路的作用。AT-III显著改善了认知功能，表现为Morris水迷宫（MWM）测试中的逃避潜伏期缩短、平台穿越次数增加以及Y迷宫测试中的交替次数增加。组织学分析显示，AT-III减轻了神经元损失，减少了细胞凋亡和胶质细胞激活，并降低了海马区的Aβ沉积。生化检测表明，AT-III降低了氧化应激和神经炎症。此外，AT-III还改善了肠道微生物群的多样性，表现为Ileibacterium数量增加和Candidatus_Saccharimonas数量减少。从机制上看，AT-III在体内和体外均激活了AMPK/GSK3β/Nrf2/HO-1信号通路。我们进一步证实，AT-III显著缓解了SH-SY5Y细胞中由Aβ_1-42引起的细胞毒性、过量的ROS生成和细胞凋亡。然而，AT-III的保护作用部分被化合物C（一种AMPK抑制剂）所消除。本研究证明，AT-III通过AMPK/GSK3β/Nrf2/HO-1信号通路抑制小胶质细胞激活和神经炎症，从而减轻了AD中的神经退行性损伤，这表明AT-III可能成为抑制AD的新治疗策略。

图形摘要

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是淀粉样β（Aβ）斑块的积累和广泛的神经炎症。党参（Atractylodes macrocephala Koidz）中的主要活性成分——阿特拉特利诺醇苷III（AT-III）表现出多种促进健康的作用，包括抗氧化特性和神经保护作用。然而，AT-III的抗AD分子机制仍需进一步研究。FAD^4T小鼠接受了为期4周的AT-III治疗，随后通过认知表现、组织病理学、转录组分析及16S rRNA测序来评估AT-III的神经保护效果。同时使用SH-SY5Y细胞验证了AT-III对AMPK/GSK3β/Nrf2/HO-1通路的作用。AT-III显著改善了认知功能，表现为Morris水迷宫（MWM）测试中的逃避潜伏期缩短、平台穿越次数增加以及Y迷宫测试中的交替次数增加。组织学分析显示，AT-III减轻了神经元损失，减少了细胞凋亡和胶质细胞激活，并降低了海马区的Aβ沉积。生化检测表明，AT-III降低了氧化应激和神经炎症。此外，AT-III还改善了肠道微生物群的多样性，表现为Ileibacterium数量增加和Candidatus_Saccharimonas数量减少。从机制上看，AT-III在体内和体外均激活了AMPK/GSK3β/Nrf2/HO-1信号通路。我们进一步证实，AT-III显著缓解了SH-SY5Y细胞中由Aβ_1-42引起的细胞毒性、过量的ROS生成和细胞凋亡。然而，AT-III的保护作用部分被化合物C（一种AMPK抑制剂）所消除。本研究证明，AT-III通过AMPK/GSK3β/Nrf2/HO-1信号通路抑制小胶质细胞激活和神经炎症，从而减轻了AD中的神经退行性损伤，这表明AT-III可能成为抑制AD的新治疗策略。

图形摘要