对SPP1-CD44轴的单细胞解析揭示了小胶质细胞与星形胶质细胞之间的相互作用，这种相互作用在颞叶癫痫中驱动了神经炎症的发生

《Molecular Neurobiology》：Single-Cell Dissection of the SPP1-CD44 Axis Reveals Microglia-Astrocyte Crosstalk Driving Neuroinflammation in Temporal Lobe Epilepsy

颞叶癫痫（TLE）中微胶质与星形胶质细胞跨 talk 机制研究通过双队列单细胞转录组测序发现SPP1-CD44轴是核心调控通路，揭示微胶质激活通过SPP1信号传递引发星形胶质细胞功能异常，并发现9个关键转录因子及胶质表观时间动态变化。

　　

摘要

颞叶癫痫（TLE）是最常见的局灶性癫痫之一，其特征是神经元和胶质细胞的异常激活，但驱动小胶质细胞与星形胶质细胞相互作用的机制仍不明确。为了解决这一问题，我们对来自发现队列（4例TLE患者与4名对照组）和验证队列（7例局灶性癫痫患者与相同对照组）的手术切除的人脑组织样本进行了整合性单核RNA测序（snRNA-seq）分析。利用基于Seurat的聚类方法，我们识别出了9种主要细胞类型，并进一步对小胶质细胞和星形胶质细胞进行了亚群划分。通过细胞间通信、基因调控网络和伪时间分析来探索小胶质细胞与星形胶质细胞相互作用的分子机制。研究结果表明，与对照组相比，TLE患者中激活的小胶质细胞和星形胶质细胞亚群显著增加。SPP1-CD44轴被确定为介导它们相互作用的主要途径，其中反应性小胶质细胞是主要的SPP1信号传递者，而反应性星形胶质细胞是CD44的受体。随后对SPP1-CD44轴的上游调控因子进行了研究，发现9个转录因子（TFs）是反应性小胶质细胞的关键调控因子。伪时间分析进一步揭示了从稳态星形胶质细胞向反应性星形胶质细胞的表型转变，表现为疾病进展过程中突触调节功能的逐渐丧失以及神经毒性特性的同时出现。总体而言，我们的多队列snRNA-seq研究揭示了SPP1-CD44轴在TLE中的关键作用，它将小胶质细胞的激活与星形胶质细胞的功能障碍联系起来。这些发现扩展了治疗策略的范围，超出了仅针对神经元的目标，强调了胶质细胞调节作为癫痫治疗的一种有前景的辅助方法。