铁死亡相关生物标志物与MRI参数在代谢功能障碍相关脂肪性肝病肝纤维化中的关联探索

《Clinical and Experimental Medicine》：Exploring the correlation between ferroptosis-associated biomarkers and MRI-derived parameters in liver fibrosis associated with metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease

本研究针对代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）相关肝纤维化的非侵入性评估难题，通过整合转录组测序、生物信息学分析与多参数磁共振成像（MRI）技术，成功筛选出8个与肝纤维化进展密切相关的铁死亡关键基因（Pck2、Idh2等），并验证其与MRI参数（T2、R2、PDFF）及铁代谢指标（Fe2+）的显著相关性。研究揭示了铁死亡在MASLD肝纤维化中的潜在作用，为开发无创诊断新策略提供了分子影像学依据。

　　

随着全球代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）患病率持续攀升，准确评估肝纤维化程度成为临床管理的核心挑战。肝活检作为金标准存在创伤性风险，而现有非侵入性手段对早期纤维化的敏感度有限。近年来，铁死亡（一种铁依赖性的程序性细胞死亡形式）被发现在MASLD进展中扮演关键角色，但其与肝纤维化的具体关联及无创评估潜力尚不明确。在此背景下，杨梅花团队通过整合多组学数据与影像学技术，深入探索了铁死亡相关生物标志物与MRI参数在MASLD肝纤维化中的相关性，研究成果发表于《Clinical and Experimental Medicine》。

本研究主要采用以下关键技术方法：通过高脂高胆固醇饮食联合四氯化碳（CCl₄）注射构建SD大鼠MASLD肝纤维化模型；利用加权基因共表达网络分析（WGCNA）、差异表达分析和LASSO回归筛选关键铁死亡相关基因；通过透射电镜（TEM）观察线粒体超微结构，并检测谷胱甘肽（GSH）和Fe²⁺水平；采用IDEAL-IQ和T2 mapping序列获取MRI参数（T2、R2、PDFF）；结合外部数据集GSE213621和qRT-PCR验证基因表达。

肝组织病理学与MRI成像结果

HE和Masson染色显示，随着纤维化进展，肝组织出现结构紊乱、胶原沉积增加及假小叶形成。MRI参数中，PDFF与纤维化程度呈正相关，而T2和R2可间接反映铁过载状态（图2）。

差异表达基因筛选与功能富集

共鉴定出1,047个与肝纤维化进展相关的核心差异表达基因（DEGs），富集分析表明这些基因主要参与脂质代谢、氧化还原平衡及胰岛素抵抗等通路（图3-4）。

铁死亡相关关键基因的识别

通过WGCNA与LASSO回归筛选出8个枢纽铁死亡相关基因（Pck2、Idh2、Nrld1、Fads1、Sat1、Abhd12、Got1、Srebfl），其中Fads1、Got1、Nrld1在纤维化组下调，其余基因上调（图6）。这些基因富集于碳水化合物应答、氨基酸生物合成、AMPK信号通路等生物过程（图7）。

铁死亡相关指标验证

普鲁士蓝染色与TEM显示纤维化肝组织存在铁沉积和线粒体损伤特征；生化检测证实纤维化组GSH活性降低、Fe²⁺水平升高，提示铁死亡参与疾病进展（图8）。

基因与影像参数相关性分析

PDFF与所有枢纽基因显著相关，R2与Fe²⁺正相关，T2与Fe²⁺负相关（图10），表明MRI参数可间接反映铁死亡相关分子变化。

本研究首次系统揭示了铁死亡相关基因与MRI参数在MASLD肝纤维化中的关联，证实了Pck2、Idh2等基因通过调控脂代谢、氨基酸合成等通路参与纤维化进程。多参数MRI不仅能够量化肝脏脂肪和铁含量，还可能成为无创监测铁死亡相关病理变化的工具。尽管研究存在样本量有限、物种差异等局限性，但为开发基于影像基因组学的肝纤维化评估新策略提供了重要理论依据。未来需通过更大规模临床队列和功能实验进一步验证这些生物标志物的转化价值。