超越表面剂量：螺旋断层放疗在乳腺癌放疗中皮肤毒性的皮下剂量递增机制解析

《Frontiers in Oncology》：Beyond surface dose: subcutaneous dose escalation underlies TomoTherapy’s skin toxicity in breast radiotherapy

本研究通过多参数剂量分析，揭示了螺旋断层放疗（TOMO）相较于容积旋转调强放疗（VMAT）在乳腺癌全乳照射中诱发更严重急性放射性皮炎（依据RTOG标准分级）的剂量学机制。研究发现，TOMO的独特螺旋照射几何导致皮下靶区投影邻近浅表组织（P-PAST）的物理剂量和生物有效剂量（EQD2，α/β=10）显著升高，而传统皮肤表面剂量指标无法预测此差异。该发现强调TOMO计划评估需纳入真皮层的体积剂量评估以优化治疗比。

　　

引言

全球乳腺癌发病率逐年上升，2020年新发病例约230万例，已超越肺癌成为全球最常见癌症。自20世纪80年代里程碑试验证实其疗效以来，保乳手术联合放疗已成为早期乳腺癌三十余年的基础治疗方案。调强放疗（IMRT）、容积旋转调强放疗（VMAT）和螺旋断层放疗（TOMO）等先进技术已成为乳腺癌术后放疗的主流模式，各自呈现独特的剂量学特征。

其中，TOMO常因其实现高度均匀靶区覆盖和降低深部危及器官（如肺和心脏）辐射剂量的卓越能力而受到认可。矛盾的是，这种保护深部器官的技术优势似乎以皮肤表面为代价。新出现的临床观察和研究表明，与VMAT相比，TOMO与乳腺癌患者急性放射性皮炎的发生率和严重程度更高相关。这种明显权衡背后的剂量学机制——即更好的深部组织保护与更差的皮肤毒性相关——仍然知之甚少，构成了一个重要的临床谜题。

本研究旨在通过采用剂量表面图（DSM）方法系统比较VMAT和TOMO的皮肤剂量，以可视化整体分布模式，并结合对靶区投影邻近浅表组织（P-PAST）的新分析，以量化与毒性最相关的皮肤区域的剂量强度。该方法旨在明确将TOMO独特的照射几何与观察到的临床皮肤毒性增加联系起来。

方法与材料

患者队列

一项回顾性分析纳入了40例于2022年1月至2023年12月期间接受放疗的右侧乳腺癌保乳手术后患者。所有患者均为早期右侧乳腺癌，接受40 Gy/15次的大分割方案放疗。队列被分为两个匹配组：20例患者在Elekta Synergy直线加速器上接受VMAT治疗，20例患者在Accuray TomoTherapy螺旋放射治疗系统上接受治疗。

患者选择基于严格的匹配标准以确保组间可比性。关键的患者特异性指标，如体重指数（BMI）和作为胸壁几何形态指标的乳房间距，在两组间具有可比性，排除了已知影响浅表剂量的解剖学混杂因素。

靶区和正常组织勾画

临床靶区（CTV）由主治放射肿瘤科医生根据机构指南勾画。计划靶区（PTV）通过向CTV外放5 mm各向同性边界生成，随后从体表回缩3 mm以考虑剂量建成效应。正常组织结构使用联影医疗（UIH）放疗勾画软件自动生成，所有自动生成的轮廓均由合格的放射肿瘤科医生审核并手动调整。

危及器官的剂量学评估

为了量化深部器官的剂量并评估剂量学权衡，比较了技术间关键危及器官（OAR）的剂量体积直方图（DVH）参数。对于同侧肺，评估了至少接受5 Gy的体积（V5）、至少接受20 Gy的体积（V20）和平均剂量（D_mean）。对于心脏，评估了V5、至少接受25 Gy的体积（V25）和D_mean。

治疗计划系统和照射技术

治疗计划和照射技术因平台而异。

Synergy/VMAT组所有计划使用Monaco治疗计划系统（版本5.51.11）进行优化和计算。采用四弧技术以实现最佳剂量适形和高效照射。所有弧均启用Monaco系统的“autoflash”功能，在弧旋转期间动态调整多叶准直器（MLC）位置超出体轮廓，确保足够的浅表剂量。

TomoTherapy组治疗使用TomoTherapy系统（软件版本1.1.1.1）执行。计划采用动态准直器模式和5.0 cm的固定射野宽度。TomoTherapy计划系统无等效“flash”功能；其螺旋照射通过所有角度的连续旋转固有地治疗表面。

多参数皮肤及皮下剂量评估方法

本研究采用三种互补的分析方法系统评估皮肤及皮下组织剂量分布：

1. 1.
   皮肤表面最大剂量分析：为定性比较VMAT和TOMO皮肤表面剂量分布模式，首先选择PTV体积最匹配的代表性患者对（Synergy: 1040.80 cm3；TOMO: 1050.18 cm3）。使用基于Python的自定义处理流程生成剂量表面图（DSM），包括从计划CT数据集提取外体表面、使用高分辨率体素网格生成表面网格、使用光线追踪算法将3D剂量分布投影到表面网格上，以及使用标准化颜色标尺进行可视化。比较两组间从此DSM提取的最大剂量（D_max）。
2. 2.
   靶区投影邻近浅表组织（P-PAST）分析：为评估靶区最浅表部分的剂量，定义了称为PTV投影邻近浅表组织（P-PAST）的结构。通过将外轮廓向内收缩5 mm创建皮肤层，然后将该皮肤层与最终PTV进行布尔交集运算生成P-PAST，其构成皮肤正下方的PTV子区域。选择5 mm深度是基于既往文献，因其涵盖了负责急性放射性皮肤反应的生物学相关皮肤层（表皮和真皮）。比较两组间P-PAST内的平均剂量（D_mean）、D_2cc和最大剂量（D_max）。所有剂量体积参数均使用开源平台3D Slicer提取和分析，并经过独立计算验证。

剂量学参数和生物有效剂量分析

为比较两种技术间P-PAST区域内差异剂量分布的生物有效性，计算了P-PAST参数（D_mean、D_2cc和D_max）的2 Gy分次等效剂量（EQD₂）。该转换考虑了每次分剂量的差异，提供了评估引起早期放射性皮肤毒性潜力的统一标尺。

EQD₂使用线性二次模型计算：EQD₂= D × [(d + α/β) / (2 + α/β)]，其中D是P-PAST结构的总物理剂量，d是每次分剂量（d = D/15），α/β比值设为10 Gy。该值对于模拟早期反应组织（包括负责急性放射性皮炎的表皮和真皮）的反应已得到充分证实。

随后比较了Synergy/VMAT和TomoTherapy组间P-PAST内平均剂量、D_2cc和最大剂量的 resultant EQD₂值。

计划质量评估指标

为确保公平的剂量学比较并排除观察到的皮肤剂量差异归因于靶区覆盖受损的可能性，使用计划靶区（PTV）的标准化指标评估所有治疗计划的质量。

适形指数（CI）：计算CI以评估处方高剂量体积与PTV形状的贴合程度，使用广泛采用的公式：CI = (TV_PIV)2 / (TV × PIV)，其中TV_PIV是处方等剂量线（即接受≥ 40 Gy的95%）覆盖的PTV体积，TV是PTV体积，PIV是处方等剂量体积（即接受≥ 40 Gy的95%的总体积）。

均匀性指数（HI）：根据ICRU 83号报告推荐的剂量体积指标计算HI，使用公式：HI = (D_2%- D_98%) / D_50%，其中D_2%、D_98%和D_50%分别代表PTV体积的2%、98%和50%所接受的剂量。较低的HI值表示靶区内剂量分布更均匀。

临床皮肤毒性评估

为将观察到的剂量学差异与临床结果相关联，使用肿瘤放疗组（RTOG）急性放射损伤评分标准评估急性皮肤毒性。在放疗期间每周以及治疗后每2周直至治疗结束后3个月对患者进行评估。在此急性期（从治疗开始到放疗后3个月）观察到的最高毒性等级被记录为皮肤毒性分析的主要终点。所有评估由两位具有5年以上乳腺癌放疗经验且对治疗技术设盲的放射肿瘤科医生独立进行。毒性分级中的任何差异均通过协商一致解决。

统计分析

所有统计分析使用GraphPad Prism软件（版本10.1.2）进行。连续剂量学参数、患者年龄和PTV体积以均值±标准差表示。使用独立样本t检验（采用Welch校正以应对可能的不等方差）比较Synergy和TOMO组间的这些连续变量。p值小于0.05被认为具有统计学显著性。

结果

患者特征

基线患者和治疗特征总结显示，VMAT组（54.3 ± 14.3岁）和TOMO组（59.4 ± 12.1岁；p = 0.236）间患者年龄无统计学显著差异。组间计划靶区（PTV）也密切匹配，平均体积无显著差异（VMAT: 721.7 ± 334.0 cm3 vs. TOMO: 667.5 ± 270.6 cm3；p = 0.577）。关键的是，已知影响浅表剂量的关键解剖学参数也具有可比性。VMAT和TOMO组间的体重指数（BMI）无显著差异（23.7 ± 2.6 kg/m2 vs. 24.5 ± 3.4 kg/m2, p = 0.368）。同样，作为胸壁宽度指标的乳房间距也匹配良好（18.0 ± 2.5 cm vs. 18.6 ± 3.0 cm, p = 0.510）。

计划质量比较：靶区覆盖和均匀性

为确保剂量学比较无偏倚且皮肤剂量差异非归因于靶区覆盖的妥协，严格评估了两种技术的计划质量。计算并比较了VMAT和TOMO组间PTV的适形指数（CI）和均匀性指数（HI）。VMAT计划的CI显著高于TOMO计划（0.828 ± 0.046 vs. 0.780 ± 0.056; p = 0.009），表明VMAT具有更优的靶区适形性。相比之下，两组间HI无显著差异（VMAT: 0.108 ± 0.042 vs. TOMO: 0.099 ± 0.026; p = 0.403），表明PTV内剂量均匀性相当。这些结果证实VMAT计划并未以牺牲靶区覆盖或调制度为代价实现较低的皮肤剂量；相反，它们保持了优异甚至更优的计划质量指标。

危及器官的剂量学比较

为定量评估浅表和深部组织剂量间的权衡，比较了VMAT和TOMO组间关键危及器官（OAR）的剂量。

对于同侧肺：TOMO组显示平均肺剂量（7.32 ± 1.77 Gy vs. 8.79 ± 1.75 Gy, p = 0.020）和接受20 Gy的体积（V₂₀: 11.5 ± 4.2% vs. 17.0 ± 4.7%, p = 0.001）统计学显著降低。接受5 Gy的体积（V₅）在两组间相当（33.6 ± 9.1% vs. 36.8 ± 7.6%, p = 0.287）。

对于心脏：在有相关心脏暴露的患者中，TOMO组也显示平均心脏剂量显著较低（1.67 ± 0.67 Gy vs. 2.31 ± 0.64 Gy, p = 0.042）。低剂量参数V₅和V₂₅在组间无显著差异。

这些结果证实TOMO计划在该队列中实现了对深部危及器官（OAR）的更优保护，从而实证确立了特定的剂量学权衡：以皮下真皮隔室剂量增加为代价增强深部器官保护。

临床皮肤毒性

急性皮肤毒性评估显示两种治疗技术间的毒性分布存在显著差异。TOMO组RTOG分级分布显著偏向更高严重程度。

最关键发现是临床显著毒性（2-4级）的发生率在TOMO组（70%, 14/20）显著高于VMAT组（30%, 6/20）。该差异具有统计学显著性（Fisher精确检验, p = 0.0256）。值得注意的是，TOMO组包括一例4级溃疡病例，这是Synergy/VMAT技术治疗患者中未观察到的严重不良事件。TOMO组的4级溃疡发生在治疗野内，通过局部伤口护理处理，放疗结束后缓解。

皮肤表面剂量分析

进行的剂量学分析旨在调查差异皮肤毒性的根本原因。皮肤表面最大剂量（D_max）的比较（源自剂量表面图（DSM）分析）显示，Synergy和TOMO组间无显著差异（44.75 ± 1.20 Gy vs. 44.61 ± 1.15 Gy, p = 0.718）。

剂量分布模式揭示悖论

然而，对PTV体积最匹配的代表性患者（如方法部分所述）的剂量表面图（DSM）分析揭示了一个反直觉的分布模式。Synergy计划显示皮肤表面上显著更广泛的高剂量区域，覆盖了更大的解剖区域，而TOMO计划特有的高剂量分布则高度集中。

这一发现产生了一个核心悖论：皮肤表面高剂量区域更广泛的技术（Synergy/VMAT）导致较轻的临床毒性，而表面剂量更集中的技术（TOMO）导致更严重的毒性，表明仅凭皮肤表面高剂量区域的空间范围无法解释临床结果。

P-PAST剂量相关性

为解决这一悖论，进行了对靶区投影邻近浅表组织（P-PAST）的进一步分析，这为差异提供了潜在解释。TOMO组在P-PAST区域内显示出系统更高的剂量参数，平均剂量（41.74 ± 1.02 Gy vs. 39.92 ± 0.60 Gy, p < 0.001）、D_2cc（42.73 ± 1.00 Gy vs. 41.80 ± 0.67 Gy, p = 0.002）和最大剂量（43.86 ± 1.00 Gy vs. 43.24 ± 0.86 Gy, p = 0.046）均显著升高。

为评估相应的生物学影响，计算了2 Gy分次等效剂量（EQD₂）。TOMO组在P-PAST内所有关键参数上显示出显著且一致的更高生物剂量：平均剂量EQD₂（44.47 ± 1.33 Gy vs. 42.12 ± 0.76 Gy, p < 0.001）、D_2ccEQD₂（45.76 ± 1.32 Gy vs. 44.54 ± 0.88 Gy, p = 0.002）和最大剂量EQD₂（47.24 ± 1.33 Gy vs. 46.43 ± 1.14 Gy, p = 0.047）。

这些发现为临床观察提供了连贯的剂量学解释：尽管TOMO在皮肤表面显示出更集中的高剂量模式，但其向皮下P-PAST区域输送了显著更高的物理和生物有效剂量。这种在生物学相关真皮层的升高剂量强度，在所有物理和EQD₂参数中一致反映，与TomoTherapy组观察到的急性放射性皮炎严重程度增加直接相关。

讨论

本研究通过识别皮下P-PAST区域内显著的剂量递增（传统皮肤表面剂量学未反映此现象），解决了TOMO皮肤毒性增加的临床悖论。根本机制归因于TOMO独特的螺旋照射几何结构，其连续、高度切向的射束入射破坏了剂量建成区，并协同提高了深部真皮的物理和生物有效剂量。这些发现倡导治疗计划评估的范式转变，强调有必要将真皮隔室的体积剂量评估——特别是通过P-PAST的EQD₂等参数——纳入TOMO等技术的计划流程。这种方法对于平衡追求卓越的深部组织保护与减轻严重急性皮肤毒性至关重要，最终优化乳腺癌放疗的治疗比。

本研究存在若干局限性。其回顾性设计和中等样本量（未进行正式的事前功效计算）可能影响结果的普适性。此外，虽然关键基线和解剖学因素在组间匹配良好，但未进行多变量分析以调整所有潜在混杂因素。另外，统计分析未包括多重比较校正，在解释次要相关性发现时应考虑此点。一个固有的方法学考虑是两种平台使用不同的剂量计算算法——VMAT使用Monaco（基于蒙特卡洛算法），TomoTherapy使用Collapsed Cone Convolution算法。尽管两者都是先进的、经过临床验证的算法，但它们在对电子输运和剂量沉积（特别是在P-PAST所在的浅表建成区（0-5 mm深度））的建模中的细微差异可能给绝对剂量比较带来系统不确定性。因此，虽然观察到的P-PAST剂量差异的方向和幅度是稳健的，并得到相关的临床毒性结果的有力支持，但报告的绝对剂量值应在此技术背景下进行解释。未来使用统一剂量计算引擎或基于体模的建成区测量的研究可进一步细化此类比较。

结论

总之，本研究通过识别皮下P-PAST区域内显著的剂量递增（传统皮肤表面剂量学未反映）解决了TOMO皮肤毒性增加的临床悖论。根本机制归因于TOMO独特的螺旋照射几何结构，其连续、高度切向的射束入射破坏了剂量建成区，并协同提高了深部真皮的物理和生物有效剂量。这些发现倡导治疗计划评估的范式转变，强调有必要将真皮隔室的体积剂量评估——特别是通过P-PAST的EQD₂等参数——纳入TOMO等技术的计划优化和评估过程。这种方法对于平衡追求卓越的深部组织保护与减轻严重急性皮肤毒性、最终优化乳腺癌放疗的治疗比至关重要。