《Frontiers in Immunology》：Immune-related adverse events and neutrophil-to-lymphocyte ratio as prognostic indicators in gynecologic cancer patients receiving pembrolizumab: a real-world analysis
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本综述通过真实世界分析揭示，免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab）治疗妇科癌症时，免疫相关不良事件（irAE）的发生及低基线中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR<4.07）可独立预测更优的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。研究整合错配修复（MMR）状态、东部肿瘤协作组体能状态（ECOG-PS）等指标，构建了多维度预后评估体系，为个体化免疫治疗监测策略提供循证依据。
引言
过去十年间，免疫治疗尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）已显著改善多种癌症预后。程序性死亡蛋白1（PD-1）抑制剂帕博利珠单抗在妇科恶性肿瘤治疗中展现出潜力，例如与化疗联合用于晚期子宫内膜癌、与放化疗联合用于局部晚期宫颈癌。然而，免疫治疗广泛应用伴随免疫相关不良事件（irAE）风险，其发生可能与治疗应答相关。此外，中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）作为反映全身炎症状态和免疫平衡的简易血液指标，在实体瘤免疫治疗预后预测中价值日益凸显。本研究旨在评估irAE发生及预处理NLR是否可作为妇科癌症患者接受帕博利珠单抗治疗的应答和生存预测标志物。
材料与方法
本研究回顾性纳入2017年5月至2024年7月在高雄长庚纪念医院接受帕博利珠单抗治疗的94例妇科恶性肿瘤患者。收集临床资料包括irAE发生情况、预处理NLR、错配修复（MMR）状态、治疗应答模式及人口统计学特征。采用Kaplan-Meier曲线和Cox回归模型分析无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。通过受试者工作特征曲线确定NLR最佳截断值。肿瘤应答按实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）评估，客观缓解率（ORR）定义为完全缓解与部分缓解患者比例。
结果
患者中位年龄55.5岁，以子宫体癌（46.8%）和宫颈癌（33.0%）为主，多数为FIGO III期（29.8%）或IV期（45.7%）。irAE发生率为55.3%，中位发生时间89.5天，以皮肤相关（46.1%）、腹泻（26.9%）和甲状腺功能异常（23.1%低甲状腺素血症，11.5%高甲状腺素血症）最常见。irAE患者ORR显著更高（84.6% vs. 15.4%, p<0.001），PFS和OS均显著延长。ROC曲线确定NLR最佳截断值为4.07，低NLR组PFS和OS更优。多因素分析证实，irAE发生与低NLR是PFS和OS的独立预测因子。错配修复缺陷（dMMR）肿瘤ORR更高（60.9% vs. 28.9%, p=0.011），但多变量模型中MMR状态与生存无独立关联。
讨论
本研究在真实世界妇科癌症队列中验证了irAE与低NLR作为帕博利珠单抗治疗阳性预后指标的价值。irAE发生反映免疫系统有效激活，可能与共享抗原介导的T细胞交叉反应有关；低NLR则提示淋巴细胞优势及有利的肿瘤微环境。两者结合MMR状态可构建更精准的预后分层模型，指导个体化监测频率和支持治疗调整。研究局限性包括回顾性设计、样本量有限及肿瘤异质性，未来需前瞻性验证。
结论
irAE发生与低预处理NLR是妇科癌症帕博利珠单抗治疗应答和生存改善的独立预测因子。整合MMR状态、irAE和NLR的多标志物框架有助于风险分层及治疗监测优化，推动免疫治疗精准实施。
