《Frontiers in Neurology》：Age-period-cohort effect on motor neuron disease mortality in the United States, 2001–2020
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本综述通过年龄-时期-队列（APC）模型，深入分析了2001–2020年间美国运动神经元疾病（MND）死亡率趋势。研究揭示了显著的性别差异和出生队列效应，特别是1954–1963年出生的男性群体风险升高，为探索MND的环境与遗传病因提供了重要流行病学线索。
引言
运动神经元疾病（Motor Neuron Disease, MND）是一组累及上下运动神经元的快速进展性神经退行性疾病。肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）是成人中最常见的MND类型，约占MND死亡病例的79%。尽管MND被认为是一种罕见病，其全球发病率范围在每年每10万人年0.4至5.6例之间。MND的发病率随年龄增长而增加，在65至75岁达到峰值后逐渐下降。近年来的研究指出，美国MND和ALS的发病率和死亡率呈现显著上升趋势，但尚不清楚这种增长是源于病例的真实增加，还是由于诊断水平的提高和临床医生认知度的改善。这种死亡率上升的趋势在全球范围内也有所观察。
家族性ALS是一种遗传性MND，约占病例的5–10%，其余病例则病因未明。多项研究发现MND和ALS在男性以及有服役史的人群中更为常见。非遗传性ALS中的运动神经元变性可能是一个涉及遗传和环境因素的多因素过程。研究表明表观遗传学在MND的发展中扮演重要角色。相应地，MND发病率和死亡率的增加可能与随时间演变的各种环境或职业风险因素有关。
鉴于该疾病的复杂性，美国毒物与疾病登记署（ATSDR）与疾病预防控制中心（CDC）合作建立了国家ALS登记处（Registry），旨在评估ALS在美国的公共卫生负担。国会授权该登记处确定ALS的流行病学特征（发病率、患病率、死亡率），评估病例人口统计学，并研究风险因素和可能的病因。
年龄-时期-队列（Age-Period-Cohort, APC）模型是流行病学中用于剖析年龄、时期和出生队列对健康结局（尤其是慢性病死亡率）影响的统计工具。年龄效应是指由于与衰老相关的生物和社会过程导致的死亡率变化。时期效应是指在特定日历时间影响所有年龄组的外部因素引起的死亡率变化。队列效应则源于特定出生队列在其生命历程中独特的经历或暴露。理解这三种因素如何相互作用并随时间影响疾病发病率和死亡率，有助于公共卫生专业人员为不同人群制定有针对性的公共卫生干预措施。本研究旨在评估2001至2020年间APC效应对美国MND死亡率的影响。
方法
数据来源于CDC流行病学广域在线数据（CDC Wide-Ranging Online Data for Epidemiologic Research, CDC Wonder）中2001年至2020年的死亡率数据。MND病例根据《国际疾病分类》第十版（ICD-10）中的诊断死亡代码G12.2定义。要列入初始的MND死亡名单，G12.2必须出现在根本死因或多重死因字段中。尽管ICD-10有专门的ALS代码（G12.21），但这是一个临床代码，不用于死因分类。CDC Wonder数据最多只提供四位字符（例如G12.2），因此本分析仅限于MND死亡，而非特指ALS死亡。参考已发表的MND/ALS死亡率数据，本研究将分析年龄限制在40至84岁之间，因为40岁之前的ALS死亡率极低，而84岁之后死亡率急剧下降。CDC Wonder数据显示，40岁以下死亡病例占1.2%，84岁以上占6.7%。研究从美国国家卫生统计中心获取了按5岁间隔分组的性别特异性人口死亡率分母数据。
统计分析采用连接点回归模型来识别随时间趋势的显著变化。由于年龄、时期和队列存在完全共线性（时期 = 年龄 + 队列），标准回归模型无法有效分离独立的年龄、时期或队列效应。APC分析特别适用于处理此类健康数据。为应用APC分析，数据集被组织成四个5年时期（2001–2005, 2006–2010, 2011–2015, 2016–2020）和九个5岁年龄组（从40–44岁到80–84岁），由此产生了从1919–1923到1969–1973的11个出生队列。对每个年龄组和5年时期，计算了性别和年龄特异性死亡率。选择性别特异性分析是因为MND的发病率以及由此产生的死亡率存在性别差异，男性略高于女性。研究使用美国国家癌症研究所开发的免费公开APC建模工具进行评估。该工具提供内置功能来拟合模型和进行假设检验。
为评估MND死亡率趋势，研究估计了年龄特异性纵向率、时期和队列特异性率比（Rate Ratio, RR）、局部漂移和净漂移。局部漂移表示每个年龄组MND死亡率的年度百分比变化，即调整时期和队列效应后，特定年龄组死亡率每年的变化。净漂移代表所有组别MND死亡率的整体年度百分比变化。年龄特异性纵向率反映了特定年龄组MND死亡率随时间的变化情况。时期和队列特异性RR比较了不同时期和出生队列的MND死亡率，为理解时间趋势和代际差异提供了见解。当无法使用精确数字时，使用中心年龄组、日历年份和出生队列作为每组的参考点。使用Wald卡方检验确定变化的统计学显著性，所有双侧检验的显著性阈值设定为p < 0.05。研究者将RR在1.2至1.5之间解释为弱关联，大于1.5解释为中至强关联。
结果
在2001至2020年间，40-84岁人群中共有119,890例MND死亡病例（男性65,693例，女性54,197例）。经调整的总死亡率为每10万人年3.8例MND死亡。2001年至2020年按年龄分组的男性和女性死亡率显示，无论男女，死亡率均在75至79岁达到峰值，之后均有所下降，但男性的下降幅度较小。在所有年龄组中，男性的死亡率均高于女性。在整个研究期间，男性的年龄调整死亡率为每10万人年4.2例（95% CI, 4.2–4.3），而女性为每10万人年2.9例（95% CI, 2.9–3.0）。
年龄与队列效应分析显示，按出生队列（出生年份1919–1973）分组的MND死亡率趋势存在性别差异。两性最年长的出生队列死亡率均有所下降。然而，出生于1954年至1963年间的男性，其MND死亡率增加了33–50%。同一出生队列的女性则未观察到MND死亡率的增加。
年龄效应通过局部漂移和净漂移值体现。局部漂移值在65岁以上所有年龄组的两性中均低于0，意味着MND死亡率的增长较缓或出现下降。男性在50至60岁年龄段的局部漂移值显著升高，即该年龄段男性的MND死亡率年增长率最高。女性的局部漂移值升高略早，在50岁之前。男性在40–44岁年龄组的局部漂移值最低。
时期效应反映了与特定日历时间相关的死亡率变化。观察到的时期效应在男女之间相似。女性在2005年左右的时期RR略低于男性，但该RR无统计学显著性。
队列效应显示了与出生队列相关的死亡率变化趋势。队列效应从1920年至1954年呈下降趋势，之后趋于平缓。从1955年至1965年，队列效应显示略有增加，但这些值不显著。唯一的统计学显著例外是1960年左右的男性队列（RR = 1.12, 95% CI: 1.04–1.20），此后呈现总体下降趋势。出生于1973年之后的男性，其队列RR降低至0.77（95% CI = 0.63–0.94）。出生于1973年之后的女性，其队列RR为1.00（95% CI = 0.75–1.34）。
总结APC效应发现，男性在队列和时期效应上具有统计学显著性。女性在MND死亡率方面关于队列、时期和漂移的结果与男性相似。
讨论
对美国MND死亡率时间趋势的分析揭示了具有统计学显著性的年龄、时期和队列效应，其中部分效应存在性别差异。本研究覆盖2001年至2020年的数据，突出了按年龄和出生队列划分的MND死亡率关键发现。观察到的MND死亡率上升，特别是在1954年至1963年间出生的男性中，表明特定的出生队列可能经历了独特的MND风险因素。这些风险因素可能是遗传、环境或生活方式的组合，在该队列中普遍存在，而在其他队列中则不然。对MND死亡率的分析表明，时期效应——即在特定时间框架内影响全部人口的因素——在解释观察到的MND死亡率时间趋势方面可能不那么重要。目前尚不清楚美国有其他MND研究使用APC模型来理解死亡率变化，但该方法已被用于研究其他国家的MND死亡率和发病率。
本研究结果与其他关于MND死亡率按性别和年龄趋势的报告一致。男性在所有年龄组的MND死亡率始终高于女性。在检查按年龄划分的MND死亡率时，两性的死亡率均在75至79岁达到峰值，然后略有下降。
在研究期间（2001–2020），美国的年龄调整MND死亡率保持相对稳定。然而，我们发现不同出生队列之间存在独立于死亡年龄的统计学显著差异。出生队列包括所有在同一时间出生的人。多项研究显示男女在MND死亡率方面存在差异。但据我们所知，尚无研究调查按性别分层的出生队列。同样，在美国以外使用APC的MND死亡率研究也未在出生队列分析中按性别分层。在本研究中，1954年至1963年间出生的男性队列死亡率有轻微但统计学显著的增加。该队列效应通过图表观察到，并经由APC分析统计确认（p < 0.05）。同一出生队列的女性则没有增加。这种男性特异性的队列效应表明，特定世代可能在其一生中暴露于影响其MND死亡风险的环境和行为因素或经历。环境暴露的变化可以解释MND死亡率的队列效应。一些研究显示了MND死亡率与环境暴露（如井水、重金属和苏铁摄入）之间的关联。行为风险因素也可能通过出生队列影响MND死亡率。例如，研究发现参与剧烈体育活动或有服役史的人患ALS的风险增加。
虽然队列效应与特定的世代经历相关，但时期效应则由在特定时间范围内影响所有个体的因素解释，无论其年龄或出生队列如何。我们的研究发现按性别划分的时期效应相似，女性在2005年左右的时期RR略低。两性均在2015年左右达到峰值。这表明在给定时间影响全体人口的广泛社会或环境因素对不同年龄组的MND死亡率产生了相对统一的影响。一个假设的时期效应是2005年至2015年间可能改善了MND的识别，特别是在老年人和女性中，导致在此期间观察到的MND死亡率更高。诊断意识的提高、专科护理可及性的扩大以及死因报告准确性的改善，都可能促进了MND随时间推移得到更准确的识别和记录。这些趋势反映的是医疗格局的更广泛转变，而非潜在疾病风险的真正增加。2014年的ALS冰桶挑战显著提高了对ALS和MND的认知。此外，从2000年到2020年，美国专门的MND治疗和研究中心数量从33个增加到97个。2001年至2015年女性MND死亡率的增加也可能源于对女性群体中MND认知度的提高，而历史上女性MND可能存在诊断不足或误诊的情况。我们的研究年份包括了COVID-19大流行的第一年。在2020年，我们确实观察到MND死亡率略有上升。一项研究发现，在COVID-19大流行的前两年，MND死亡率有所增加。随着更多数据的公布，大流行可能对MND死亡率产生时期效应。
在研究期的早期，男性MND死亡率的净漂移显示略有增加，年百分比变化约为0.3%。这意味着男性MND死亡率的整体趋势随时间加速上升。值得注意的是，男性的净漂移在2014年至2017年间经历了显著下降：年百分比变化为-5.7%。这种显著下降的潜在关键驱动因素可能包括因El Escorial修订标准而减少的误诊，以及改善的多学科护理延长了生存期，间接降低了死亡率。在此之后，从2017年到2020年趋于稳定并略有0.4%的增长。相比之下，女性的净漂移在同一时间段（2017–2020）表现出更一致的下降。整体年百分比变化明显低于男性，表明女性MND死亡率趋势更为有利。对女性而言，下降在后期更为明显，反映了从2014年起年龄调整死亡率的下降。局部漂移显示两性65岁以上年龄组的值为负，但我们在50-60岁的男性中观察到升高的值。女性的升高略早。
结论
本研究采用连接点回归和APC模型分析了2001年至2020年间美国MND死亡率的时间趋势。这项综合分析揭示了美国不同年龄组、时期和按性别分层的出生队列的MND死亡率模式。研究支持可能存在导致MND死亡率的病因，影响了连续的出生队列，特别是我们观察到队列效应的1954年至1963年间出生的男性。研究结果支持需要进一步研究以厘清MND的潜在相互作用，并支持国家ALS登记处继续努力确定这种毁灭性疾病的公共卫生负担。
