《Frontiers in Immunology》：Advances in immunotherapy for bladder cancer and clinical practice of next-generation sequencing
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本综述系统阐述了膀胱癌（BC）治疗领域的重大变革。文章聚焦于免疫检查点抑制剂（ICIs，如PD-1/PD-L1抑制剂）在局部晚期/转移性尿路上皮癌（la/mUC）及肌层浸润性膀胱癌（MIBC）保膀胱治疗中的应用，并探讨了抗体偶联药物（ADC，如Enfortumab Vedotin）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂等新型疗法。同时，强调了新一代测序（NGS）技术在指导个体化治疗、预测免疫疗效及患者预后中的关键作用，为膀胱癌的精准医疗提供了新的视角和策略。
1 引言
膀胱癌（Bladder Cancer, BC）是全球范围内常见的恶性肿瘤，每年约有50万新发病例和超过17万死亡病例。基于肿瘤浸润深度，膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC）。过去40年间，转移性和局部晚期膀胱癌的系统治疗主要以铂类化疗为主，但其总体生存（OS）获益有限且肾毒性显著。近10年来，新一代测序（NGS）技术的发展促进了膀胱癌全基因组测序的快速表征，增进了我们对膀胱癌发病机制的理解。
2 三联模式疗法仍是保膀胱的一线方案
三联模式疗法（TMT）是指南推荐的保膀胱一线方案，包括最大程度的经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）、外照射放疗（EBRT）和同步化疗。研究表明，TMT在生存结局（如OS、疾病特异性生存DSS）方面与根治性膀胱切除术（RC）加盆腔淋巴结清扫（PLND）无统计学显著差异，但接受TMT的患者生活质量（QoL）更高，尤其适用于无法耐受RC的老年患者。然而，TMT也存在盆腔组织纤维化、放疗相关不良事件（AEs）以及缺乏预测放疗反应的生物标志物等问题。
3 免疫检查点抑制剂为膀胱癌患者提供新选择
免疫检查点抑制剂（ICIs），特别是程序性死亡受体1（PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂，改变了膀胱癌的治疗格局。它们为不耐受铂类化疗的晚期膀胱癌患者提供了新的治疗选择，并在辅助/新辅助治疗中展现出潜力。关键临床试验如IMvigor130、KEYNOTE-052/361、JAVELIN Bladder 100等评估了阿特珠单抗（Atezolizumab）、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、阿维鲁单抗（Avelumab）等在la/mUC中的疗效和安全性。ICIs也与TMT联合用于保膀胱治疗探索，例如MK-3475-992/KEYNOTE-992试验正在评估帕博利珠单抗联合放化疗在MIBC中的效果。尽管ICIs疗效显著，但客观缓解率（ORR）不尽如人意，且免疫耐药机制复杂，涉及肿瘤内源性机制、肿瘤微环境（TME）等。
4 免疫检查点抑制剂联合抗体偶联药物未来有望超越吉西他滨联合顺铂
抗体偶联药物（ADC）如Enfortumab Vedotin（EV）通过靶向肿瘤细胞表面高表达的Nectin-4蛋白，精准递送细胞毒药物。EV-103和EV-302等临床试验显示，EV单药或联合帕博利珠单抗在治疗la/mUC时，其疗效可匹配甚至超越传统的吉西他滨+顺铂（GC）方案，且安全性可控。基于这些积极数据，EV联合帕博利珠单抗已获美国FDA完全批准用于la/mUC的一线治疗，为患者带来了新的希望，并有望在未来MIBC的新辅助治疗中发挥重要作用。
5 针对成纤维细胞生长因子受体mRNA过表达的局部晚期或转移性尿路上皮癌的新二线临床策略联合免疫检查点抑制剂
成纤维细胞生长因子（FGF）-成纤维细胞生长因子受体（FGFR）通路在肿瘤发生发展中起重要作用。Erdafitinib是一种泛FGFR1–4抑制剂，已被FDA批准用于治疗aUC/mUC。研究表明，在临床前模型中，Erdafitinib联合ICIs显示出协同抗肿瘤活性。THOR研究、FORT-2研究等正在探索FGFR抑制剂（如Erdafitinib, Rogaratinib）联合ICIs在FGFR阳性、铂类不耐受的aUC/mUC患者中的疗效和安全性，为这类患者提供了新的潜在二线治疗策略。
6 新一代测序指导个体化治疗并预测免疫疗效和患者预后
NGS技术通过分析膀胱癌的基因组特征，有助于理解疾病遗传基础和治疗反应，从而指导治疗定制和预测个体化疗效。DNA损伤反应与修复（DDR）基因缺陷（如ATM突变）与更高的免疫治疗反应率和更长的OS、无进展生存期（PFS）相关。其他基因如TP53、CDKN2A（P16）、ARID1B、E2F3、KMT2D、CCND1等的突变状态，以及肿瘤突变负荷（TMB），也被研究作为预测免疫治疗疗效和预后的潜在生物标志物。
7 结论与展望
目前，铂类化疗仍是la/mUC标准的一线新辅助或辅助治疗方案。TMT是经过选择的、有保膀胱意愿的MIBC患者公认的治疗策略。ICIs为铂类不耐受的la/mUC患者以及希望保膀胱并追求更高生活质量的MIBC患者提供了新选择。ICIs单药或联合其他疗法（如ADC）治疗UC具有高度可行性和可控的安全性。对于FGFR mRNA过表达的la/mUC患者，FGFR抑制剂联合ICIs可能提供新的二线临床策略。未来研究需聚焦于分子标志物、药物剂量和治疗时序的优化，以实现真正的个体化精准治疗，同时管理好治疗相关不良事件。以EV为代表的ADC药物前景广阔，但其精准应用仍面临挑战，如连接子技术优化、新型细胞毒药物开发以及有效预测性生物标志物的探寻。
