《Frontiers in Physiology》：Beyond glycemic control: the cardiac and hepatic benefits of SGLT2 and DPP-4 inhibitors in mitigating chronic cadmium-induced inflammation, oxidative/nitrative stress, apoptosis and fibrosis
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本综述对比研究了卡格列净（Cana）与西格列汀（Sita）在非糖尿病模型中，对慢性镉（Cd）暴露所致心肝损伤的保护作用。研究证实二者均能通过调节Notch1/TGF-β/SMAD3/7信号轴，独立于降糖效应，显著改善氧化应激（OS）、炎症、细胞凋亡及纤维化。其中，卡格列净在改善心肌损伤标志物（CK-MB、cTnC）、心肝纤维化（α-SMA、胶原面积%）、细胞凋亡（caspase 3%）、炎症（NF-κB%）及硝化应激（iNOS%）方面展现出更优效能，为环境毒素所致慢性器官损伤的防治提供了新的药物重定位策略。
背景
镉（Cd）是一种难以降解的有害环境污染物，生物半衰期超过20年，可在心、肝等器官中蓄积，引发显著的氧化应激（OS）、硝化应激、炎症、细胞凋亡和纤维化，导致器官功能损害。目前，针对慢性镉暴露所致多器官损伤，尤其是心肝同步毒性及其分子机制，尚缺乏明确的预防策略。卡格列净（Cana，一种SGLT2抑制剂）和西格列汀（Sita，一种DPP-4抑制剂）是两类常用的降糖药，但它们在非糖尿病状态下对抗环境毒素引起的慢性器官损伤方面的直接对比研究尚属空白。
目的
本研究旨在非糖尿病大鼠模型中，对比卡格列净与西格列汀在对抗慢性镉暴露诱导的心脏和肝脏损伤方面的保护作用，并探讨其可能不依赖于血糖调控的机制。
方法
研究采用24只成年雄性Wistar大鼠，随机分为4组（每组6只）：对照组（CTRL）、镉暴露组（Cd，通过饮用水给予100 mg/L CdCl2）、镉+卡格列净组（Cd + Cana，在Cd暴露同时口服Cana 10 mg/kg）、镉+西格列汀组（Cd + Sita，在Cd暴露同时口服Sita 10 mg/kg）。所有处理持续12周。实验结束后，检测血清葡萄糖、白蛋白、天门冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）、肌钙蛋白I（cTnI）和肌钙蛋白C（cTnC）水平。利用实时定量聚合酶链式反应（qRT-PCR）检测心脏和肝脏组织中Notch1、转化生长因子-β（TGF-β）、SMAD3、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和SMAD7的mRNA表达水平。同时评估组织中的白细胞介素（IL）-10、IL-1β、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、还原型谷胱甘肽（GSH）和丙二醛（MDA）含量。对心肝组织进行苏木精-伊红（H&E）和马松三色（MT）染色进行组织学评估，并通过免疫组织化学方法检测半胱天冬酶3（caspase 3）、核因子κB（NF-κB）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达。结果采用单因素方差分析（ANOVA）及Tukey事后检验进行统计分析。
结果
血糖与血清生化指标：所有组别间血糖水平无显著变化，证实模型处于正常血糖状态，药物保护作用独立于降糖效应。与对照组相比，镉暴露组血清ALT、AST、LDH、CK-MB、cTnI和cTnC显著升高，白蛋白浓度显著降低。卡格列净和西格列汀治疗均能显著改善这些指标。在大多数指标上，两药物作用相当，但卡格列净在降低CK-MB和cTnC方面效果优于西格列汀。卡格列净组ALT和AST完全恢复正常，而西格列汀组仅AST完全恢复。
氧化应激与炎症标志物：镉暴露导致心肝组织GSH显著降低，MDA、IL-1β、TNF-α显著升高，同时IL-10显著降低。两种药物治疗均能显著逆转这些变化，效果相当。卡格列净在恢复心脏GSH至正常水平方面表现更优。
分子表达：镉暴露显著上调心肝组织Notch1、TGF-β、SMAD3和α-SMA的mRNA相对表达，并下调SMAD7表达。卡格列净和西格列汀治疗均能显著逆转这些基因的表达异常。卡格列净对心脏α-SMA的抑制作用优于西格列汀。两种药物均未能使SMAD7表达完全恢复至对照组水平。
组织病理学与免疫组化
心脏组织：镉暴露导致心肌纤维排列紊乱、细胞核固缩、间质水肿、炎症细胞浸润、充血和出血。马松三色染色显示胶原纤维沉积显著增加。免疫组化显示caspase 3、NF-κB和iNOS阳性反应面积百分比显著增加。卡格列净和西格列汀治疗均能改善组织病理学变化，减少胶原沉积、细胞凋亡、炎症和硝化应激。定量分析表明，卡格列净在降低caspase 3、NF-κB和iNOS阳性面积百分比方面效果显著优于西格列汀，在减少胶原沉积方面两者效果相近。卡格列净治疗组心脏组织结构和iNOS水平几乎恢复正常。
肝脏组织：镉暴露导致肝组织结构破坏，中央静脉和门静脉充血，肝细胞气球样变，窦腔闭塞，门管区炎症细胞浸润，胶原纤维在门管区和肝索间大量沉积。免疫组化显示caspase 3、NF-κB和iNOS阳性反应显著增强。两种药物治疗后，肝脏组织结构、胶原沉积、细胞凋亡、炎症和硝化应激均得到显著改善。卡格列净在改善所有组织学参数方面均优于西格列汀，其治疗组肝脏胶原面积%和iNOS%几乎恢复正常。
讨论
本研究首次在非糖尿病慢性镉毒性模型中，系统比较了SGLT2抑制剂卡格列净和DPP-4抑制剂西格列汀的心肝保护作用。结果表明，这两种药物均能通过其抗氧化、抗炎、抗凋亡和抗纤维化特性，有效减轻镉诱导的心肝损伤，且这些作用不依赖于血糖调节。其保护机制涉及调节Notch1/TGF-β/SMAD3/7信号轴，抑制NF-κB、iNOS和caspase 3的活化。特别值得注意的是，卡格列净在改善特定心肌损伤标志物、心肝纤维化、细胞凋亡、炎症和硝化应激方面表现出比西格列汀更强的效力，并能更好地恢复心肝组织的正常结构。这提示SGLT2抑制剂可能在防治环境毒素所致慢性器官损伤方面具有更广阔的应用前景。本研究为这些降糖药物“超越血糖控制”的器官保护作用提供了新的实验依据，尤其为高风险镉暴露人群的预防性用药提供了潜在策略。
结论
卡格列净和西格列汀在非糖尿病状态下，均能通过调节Notch1/TGF-β/SMAD3/7等信号通路，独立于降糖作用，对慢性镉暴露引起的心脏和肝脏损伤产生保护作用，有效缓解氧化应激、炎症、细胞凋亡和纤维化。其中，卡格列净在改善血清心肌损伤标志物、心肝纤维化、细胞凋亡、炎症和硝化应激方面展现出优于西格列汀的效果，并能更好地恢复心肝组织结构。这表明SGLT2抑制剂和DPP-4抑制剂，尤其是卡格列净，有望成为防治慢性环境镉暴露所致心肝损伤的潜在有效药物。
