新型益生菌Lactobacillus helveticus WIS02通过多靶点调控糖脂代谢、胰腺保护及肠道菌群重塑缓解糖尿病

《Frontiers in Microbiology》：Novel probiotic Lactobacillus helveticus WIS02 alleviates diabetes through multi-pronged regulation of glycolipid metabolism, pancreatic protection and gut microbiota remodeling

本文系统评估了源自母乳的益生菌Lactobacillus helveticus WIS02在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠模型中的多维度疗效。研究发现，WIS02预处理可显著降低空腹血糖（FBG）66.0%，改善口服葡萄糖耐量（AUC下降51.6%），并有效调节血脂异常（TC下降23.6%，TG下降39.5%）。其作用机制涉及保护胰腺、肝脏及结肠组织完整性，并通过富集Akkermansia muciniphila、Parabacteroides distasonis等有益菌重塑肠道菌群。该研究为开发以益生菌为基础的多靶点糖尿病干预策略提供了实验依据。

　　

1 引言

糖尿病（DM）作为一种全球性公共卫生挑战，其病理特征主要表现为胰岛素分泌缺陷或敏感性下降所导致的慢性高血糖。当前常规药物治疗方案虽能一定程度控制血糖，但存在肾毒性、低血糖风险及患者依从性差等局限。近年来，肠道微生物群作为代谢调控的关键节点受到广泛关注，益生菌干预已成为改善糖脂代谢紊乱的新兴策略。其中，Lactobacillus helveticus 因其良好的胃肠适应性和代谢调节潜力备受研究者青睐。本研究聚焦于从母乳中分离的Lactobacillus helveticus WIS02菌株，通过STZ诱导的糖尿病小鼠模型，系统探究其对血糖稳态、组织保护及肠道微生物生态的重塑作用，以揭示其多靶点抗糖尿病机制。

2 材料与方法

实验采用8周龄雄性C57BL/6小鼠，随机分为正常对照组（Norm）、糖尿病模型组（DM）、二甲双胍治疗组（Met）及WIS02干预组。在STZ造模前，WIS02组连续7天灌胃菌悬液（4×10⁸CFU/mL），造模后继续干预28天。监测期间记录体重、摄食饮水量、空腹血糖（FBG）等指标，并通过口服葡萄糖耐量试验（OGTT）评估糖代谢能力。实验终点采集血清、肝脏、胰腺及结肠组织，进行生化指标检测（TC、TG、LDL-c、胰岛素等）及H&E染色病理分析。肠道菌群结构通过宏基因组测序（Illumina NovaSeq平台）及LEfSe多元统计分析进行解析。

3 结果

3.1 Lactobacillus helveticus WIS02缓解高血糖并保护胰腺组织

WIS02预处理显著抑制STZ引发的体重波动与多饮多食现象（p<0.01）。在干预第42天，WIS02组FBG较DM组降低66.0%（5.14±2.15 mmol/L），血清胰岛素水平接近正常组，OGTT曲线下面积（AUC）下降51.6%。组织学分析显示，WIS02有效减轻胰岛萎缩、细胞水肿等STZ损伤特征，维持胰岛结构完整性。

3.2 改善糖脂代谢紊乱及器官保护

WIS02干预全面逆转血脂异常：血清TC、TG、LDL-c分别下降23.6%、39.5%和28.0%（p<0.01），肝脏TC、TG蓄积同步减少，肝糖原含量恢复至近正常水平。病理切片表明，WIS02组肝组织空泡化及炎症浸润显著减轻，结肠黏膜结构完整，隐窝形态清晰，提示其具有多器官保护作用。

3.3 肠道菌群结构重塑

α多样性分析显示WIS02对菌群丰富度影响较小，但β多样性（PCoA）表明其促使菌群结构向正常组聚集。在门水平上，WIS02降低变形菌门（Proteobacteria）丰度，提升拟杆菌门（Bacteroidetes）和疣微菌门（Verrucomicrobia）；在物种层面，显著富集Akkermansia muciniphila、Bacteroides caecimuris等有益菌，并抑制Helicobacter cinaedi等机会致病菌。LEfSe分析进一步提示WIS02特异性上调短链脂肪酸产生菌（如Faecalibacterium prausnitzii）的丰度。

3.4 菌群-宿主代谢关联分析

Spearman相关性热图揭示，Parabacteroides distasonis、Oscillibacter valericigenes等菌与血糖、血脂指标呈显著负相关，而与胰岛素、肝糖原水平正相关；相反，Helicobacter spp.和Staphylococcus xylosus与代谢紊乱参数正相关。表明WIS02可能通过调控特定菌群平衡间接影响宿主代谢通路。

4 讨论

本研究证实Lactobacillus helveticus WIS02通过“微生物-宿主”轴发挥多维度抗糖尿病效应。其作用机制涵盖：直接保护胰岛β细胞功能、调节肝糖原合成与脂质分解代谢、修复肠道屏障完整性以及优化菌群组成。值得注意的是，WIS02对Akkermansia muciniphila等具有代谢益处的菌群的促增殖作用，可能与短链脂肪酸产生、胆汁酸代谢调节等通路相关。然而，本研究尚未明确WIS02直接作用的分子靶点（如AMPK/GLUT4信号），且STZ模型更接近T1D病理特征，未来需在T2D模型及临床研究中验证其转化潜力。

5 结论

Lactobacillus helveticus WIS02凭借其多靶点调控糖脂代谢、增强组织保护及重塑肠道微生态的能力，展现出作为糖尿病干预策略的益生菌候选者的巨大潜力。后续研究应聚焦于菌株特异性机制解析及临床适用性评估。