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这篇前沿综述系统梳理了玫瑰痤疮发病机制的最新突破，揭示了遗传易感性、神经血管失调、天然免疫异常（TLR2/LL-37/mTORC1信号轴、NLRP3炎症小体）、皮肤屏障损伤及微生物菌群紊乱（蠕形螨、幽门螺杆菌）等多因素交织的复杂网络。文章强调靶向关键通路（如JAK/STAT、TRP通道）和个性化治疗的发展前景，为研发新型疗法提供了重要理论基石。
引言
玫瑰痤疮是一种好发于面中部的慢性炎症性皮肤病，其临床特征包括面部中心性红斑、毛细血管扩张、丘疹脓疱以及增生性皮肤改变（如酒渣鼻）。全球患病率估计在1%至20%之间，总体患病率为5.1%，尤其常见于20至50岁的女性。由于皮损位于面部，患者常伴有焦虑、自卑等心理问题，严重影响生活质量。目前，玫瑰痤疮的诊断已从传统的亚型分类转向以表型为导向的评估体系。
遗传因素
遗传背景在玫瑰痤疮发病中扮演关键角色。双生子研究显示，同卵双胞胎的疾病严重程度一致性显著高于异卵双胞胎，约46%的严重程度差异可归因于遗传因素。全基因组关联研究（GWAS）发现了玫瑰痤疮与特定人类白细胞抗原（HLA）等位基因（如HLA-DRB1、HLA-DQB1）的显著关联。信号转导与转录激活因子（STAT1）的功能获得性（GOF）突变与早发性家族性玫瑰痤疮相关，其激活可驱动干扰素-α（IFN-α）、干扰素-γ（IFN-γ）和白介素-6（IL-6）等促炎细胞因子的产生。此外，谷胱甘肽S-转移酶（GST）的GSTM1和GSTT1基因的无效基因型、维生素D受体（VDR）基因多态性（如ApaI、Cdx2）也与疾病风险相关。最新的全基因组测序（WGS）研究进一步将LRRC4、SH3PXD2A和SLC26A8等与突触功能和细胞粘附相关的基因突变与玫瑰痤疮易感性联系起来。
神经血管失调
神经血管功能紊乱是玫瑰痤疮的核心发病环节，与持续性红斑和潮红密切相关。瞬时受体电位（TRP）通道，如TRPV1和TRPV4，在此过程中起着核心作用。它们可被热、情绪压力、辣椒素等常见触发因素激活，导致钙离子（Ca2+）内流，进而引发垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）、P物质（Substance P）、降钙素基因相关肽（CGRP）等神经肽的释放。这些神经肽可作用于肥大细胞（MCs）、巨噬细胞和中性粒细胞等免疫细胞，诱发炎症反应。研究还发现，玫瑰痤疮患者存在氨基酸代谢紊乱，特别是谷氨酸和天冬氨酸水平升高，这与疾病严重程度正相关，并能促进神经肽释放和一氧化氮（NO）产生，加剧神经血管反应性。
免疫失调
天然免疫失调
Toll样受体2（TLR2）的过度表达是玫瑰痤疮炎症的始动环节之一。TLR2识别病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs）后，促进激肽释放酶5（KLK5）和抗菌肽cathelicidin（LL-37）的表达。LL-37通过Janus蛋白酪氨酸激酶/信号转导与转录激活因子（JAK/STAT）通路、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1（mTORC1）和NOD样受体家族pyrin域包含蛋白3（NLRP3）炎症小体等多条下游信号通路发挥作用。mTORC1信号在玫瑰痤疮中被过度激活，并与LL-37形成正反馈环路，共同促进核因子κB（NF-κB）激活和促炎介质释放。NLRP3炎症小体的激活导致半胱天冬酶-1（Caspase-1）活化，进而加工产生成熟的白介素-1β（IL-1β）。肥大细胞（MCs）通过其表面的Mas相关G蛋白偶联受体X2（MRGPRX2）被LL-37等激活，在神经免疫串话中居核心地位。MCs密度在肉芽肿性玫瑰痤疮中显著增加。巨噬细胞和中性粒细胞等天然免疫细胞在皮损中也大量浸润。
适应性免疫失调
适应性免疫也参与疾病过程。皮损中CD4+T细胞浸润增加，特别是辅助性T细胞1（Th1）和辅助性T细胞17（Th17）亚群。Th1细胞产生干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），Th17细胞产生白介素-17A（IL-17A）、白介素-22（IL-22）等，这些细胞因子可招募中性粒细胞、促进血管内皮生长因子（VEGF）表达导致血管扩张，并驱动巨噬细胞增殖活化。调节性T细胞（Tregs）的比例在玫瑰痤疮中虽高于红斑狼疮，但其功能可能受损，导致炎症慢性化。水通道蛋白3（AQP3）在CD4+T细胞中的高表达参与了NF-κB信号激活和Th17细胞分化。B细胞在炎症浸润中约占10%-20%，其具体作用机制，如抗原呈递、自身抗体产生等，尚需进一步研究。
皮肤屏障功能障碍
玫瑰痤疮患者皮肤屏障明显受损，表现为皮肤敏感性增高、角质层含水量下降、经皮水分流失增加和pH值升高。RNA测序显示，丘疹脓疱型玫瑰痤疮皮损处的角质包膜形成、细胞间脂质层、桥粒和紧密连接结构均发生改变。信号转导与转录激活因子3（STAT3）的过度表达与屏障功能障碍相关。多种紧密连接蛋白（如CLDN1、 CLDN3、 CLDN5）的mRNA和蛋白水平在玫瑰痤疮患者角质形成细胞中下降，干扰素-γ（IFNγ）信号上调可能介导了这种紧密连接蛋白的下调，从而损害皮肤屏障。
微生物菌群紊乱
皮肤微生物群
蠕形螨（Demodex folliculorum）是研究最深入的皮肤微生物，其在玫瑰痤疮患者面中部密度增高，与症状加重相关。蠕形螨可能通过刺激TLR2加剧炎症。此外，玫瑰痤疮患者面部金黄色葡萄球菌、链球菌属和克罗彭斯特棒状杆菌（Corynebacterium kroppenstedtii）的丰度也有所增加。痤疮丙酸杆菌（Propionibacterium acnes）的作用存在争议，可能因人群和皮肤微环境而异。皮肤微生物组受年龄、性别、环境及化妆品使用等因素影响。
肠道微生物群
幽门螺杆菌（HP）感染与玫瑰痤疮的关联性较弱，但可能通过细胞毒素和胃泌素参与皮肤潮红和炎症。孟德尔随机化研究证实了肠道菌群与玫瑰痤疮之间存在显著的因果关系，其中16个肠道微生物类群对玫瑰痤疮发展具有保护或风险效应。乳酸杆菌属（Lactobacilli）和双歧杆菌属（Bifidobacteria）等益生菌显示出保护性关联，而Dialister菌属可能降低患病风险。
结论
玫瑰痤疮是一种由遗传、神经血管、免疫、皮肤屏障和微生物等多因素相互作用驱动的复杂疾病。近年来，基因组学、免疫学和微生物学等领域的进展深化了对其发病机制的认识。未来研究需进一步阐明其分子和细胞机制，为制定个性化治疗策略和开发新疗法提供理论基础。
