综述：儿童与成人胃肠胰神经内分泌肿瘤的比较回顾

《Frontiers in Endocrinology》：Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms in children and adults: a comparative review

这篇综述系统比较了儿童与成人胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）的流行病学、分子特征、治疗策略及预后。文章强调儿童GEP-NENs具有遗传易感性高（如MEN1、VHL）、以高分化NET G1-G2为主的特点，指出需在借鉴成人指南（ENETS/ESMO）的同时，制定关注长期生存质量的儿科专属诊疗路径。

　　

引言

胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）是一组起源于胃肠道和胰腺神经内分泌细胞的异质性肿瘤。根据世界卫生组织（WHO）2019年第五版分类，GEP-NENs被划分为高分化神经内分泌肿瘤（NETs，分级G1-G3）和低分化神经内分泌癌（NECs，G3级）。在成人中，这类肿瘤的诊疗已有基于大量证据的详细指南（如ENETS、ESMO）。然而，儿童GEP-NENs极为罕见，其管理主要依赖于注册登记数据和从成人经验中推断，凸显了进行跨年龄组比较的必要性。

流行病学与临床表现差异

成人GEP-NENs的发病率在过去几十年显著上升，目前年龄标化发病率约为6-7/10万/年，中位诊断年龄在55-65岁，以散发病例为主。相比之下，儿童GEP-NENs的年发病率极低（<0.1/百万），中位诊断年龄为14-16岁，且高达20-30%的病例与遗传性癌症易感综合征相关，如多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）、希佩尔-林道综合征（VHL）、1型神经纤维瘤病（NF1）和结节性硬化症（TSC）。

临床表现方面，成人患者常因非特异性腹痛、排便习惯改变或影像学偶然发现就诊，功能性肿瘤（如类癌综合征）占一定比例。儿童患者中，功能性胰腺神经内分泌肿瘤（如胰岛素瘤）相对更常见，常表现为反复低血糖发作。胃肠道神经内分泌肿瘤则多因腹痛、呕吐、便血或肠梗阻被发现，类癌综合征在儿童中极为罕见。

组织学与分子特征

组织学上，成人GEP-NENs涵盖了从NET G1到NEC G3的完整谱系。而儿童病例则以高分化的NET G1和G2为主，NET G3和NEC G3非常少见。值得注意的是，即使增殖指数（Ki-67）相似，儿童肿瘤的生物学行为往往比成人更惰性。

生长抑素受体（SSTR）表达，特别是SSTR2，在成人和儿童的高分化NET中均很常见，这为使用生长抑素类似物（SSAs）和肽受体放射性核素治疗（PRRT）提供了分子基础。表达强度随肿瘤分级升高而减弱。

分子层面，成人胰腺NET常伴有MEN1、DAXX、ATRX等基因突变，而小肠NET则多见染色体18杂合性缺失。儿童GEP-NENs的分子特征研究较少，但已知遗传易感综合征相关的胚系突变扮演重要角色。

治疗策略

手术治疗是局限性GEP-NENs唯一可能根治的手段。成人和儿童均遵循以根治性切除为目标的原则，但儿童外科实践更强调器官保留和最小化远期后遗症（如胰腺术后内分泌/外分泌功能不全）。对于胰腺胰岛素瘤，肿瘤剜除术是首选。

系统性治疗用于晚期或进展性疾病。成人有基于随机对照试验的序贯方案：SSTR阳性的高分化NET，一线使用SSAs（如奥曲肽、兰瑞肽），进展后可采用PRRT（如¹⁷⁷Lu-DOTATATE）或靶向药物（依维莫司、舒尼替尼），高级别肿瘤则考虑化疗（如铂类+依托泊苷）。儿童的系统治疗很大程度上借鉴成人方案，但证据多来自小规模回顾性研究，需个体化决策。PRRT在儿童中的安全性和有效性已得到初步证实（如NETTER-P试验）。

对于肝脏优势的转移灶，成人可采用经动脉栓塞（TAE）、化疗栓塞（TACE）等局部介入治疗。儿童经验有限，需在高度专业化的中心谨慎选择。

预后与长期结局

完全切除的局限性儿童GEP-NENs预后极佳，5年总生存率超过90%。然而，一旦发生转移，生存率则显著下降（约40-60%），与成人晚期患者情况类似。成人患者的生存率与原发部位、分级和分期密切相关，晚期疾病5年生存率差异较大。

鉴于儿童患者预期寿命长，长期随访和生存管理至关重要。这包括监测肿瘤复发、处理治疗相关晚期毒性（如PRRT的肾毒性）、管理遗传综合征相关合并症，以及实现从儿科到成人医疗服务的平稳过渡。

指南共识与临床实践现状

成人GEP-NENs管理已有成熟的、基于器官和分级的国际指南体系。儿童领域则缺乏专属指南，当前实践依赖于多学科团队在成人指南框架内进行适应性调整。欧洲的协作网络（如EXPeRT, ERN PaedCan）正致力于制定儿童罕见肿瘤（包括GEP-NENs）的标准化临床实践规范，旨在统一诊断标准、治疗路径和长期随访策略，同时充分考虑儿童的特殊性。

结论

儿童GEP-NENs在遗传背景、疾病谱和临床挑战方面与成人存在显著差异。尽管可以谨慎地参考成人指南，但迫切需要通过国际合作开展儿科特异性研究，制定基于循证医学的儿童诊疗指南，以改善所有患儿的长期预后。