综述：肠道微生物群与铁死亡在炎症性肠病中的相互作用机制

《Frontiers in Immunology》：The interplay mechanisms between gut microbiota and ferroptosis in inflammatory bowel disease

本综述系统阐述了肠道微生物群与铁死亡在炎症性肠病（IBD）中的复杂相互作用网络。文章聚焦于肠道局部铁代谢、铁稳态调控以及微生物-宿主互作，深入探讨了微生物代谢物（如短链脂肪酸SCFAs、胆汁酸BAs）通过表观遗传修饰和代谢重编程调控肠上皮细胞铁死亡的分子机制。同时，综述分析了靶向“微生物群-铁死亡”轴（如使用铁死亡抑制剂、调节铁稳态、微生物干预）作为IBD新型治疗策略的潜力，为临床干预提供了新的见解和方向。

　　

引言：炎症性肠病与治疗挑战

炎症性肠病（IBD）是一种免疫介导的慢性复发性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。其发病涉及遗传易感性、免疫失调和环境因素之间的复杂相互作用。当前IBD的临床管理策略主要侧重于症状控制，常用药物包括氨基水杨酸盐（5-ASA）、皮质类固醇、免疫调节剂和生物制剂。然而，现有疗法存在显著局限性，如长期使用糖皮质激素可诱发代谢综合征，免疫抑制剂可能削弱疫苗接种效果，生物制剂成本高昂且可能增加感染风险。随着IBD全球患病率的增加和耐药性的加剧，探索新的治疗策略迫在眉睫。

铁死亡：一种新型程序性细胞死亡方式

铁死亡是一种铁依赖性的、以脂质过氧化积累为特征的调节性细胞死亡形式，不同于凋亡、焦亡和自噬性细胞死亡。其核心机制涉及铁离子催化的芬顿反应产生活性氧（ROS），ROS攻击细胞膜上富含多不饱和脂肪酸（PUFAs）的磷脂，导致脂质过氧化物（LPOs）积累并破坏膜完整性。铁死亡过程受复杂信号网络调控，包括谷胱甘肽（GSH）代谢、铁代谢和氧化应激控制。

谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是脂质过氧化物修复的关键酶，通过消耗GSH将脂质过氧化物还原为无毒的脂质醇。System Xc^–（胱氨酸/谷氨酸逆向转运体）通过将细胞外胱氨酸转运入细胞用于GSH合成，调控铁死亡的上游通路。铁死亡抑制蛋白1（FSP1）被发现通过GPX4非依赖途径介导铁死亡抵抗，其作用依赖于介导辅酶Q10（CoQ10）转化为其氢醌形式（CoQ10H₂），从而消除脂质过氧化物。

核因子E2相关因子2（NRF2）作为关键转录因子，通过调节GPX4等下游靶基因的表达来协调细胞内抗氧化防御系统。酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）在铁死亡脂质过氧化过程中起核心调控作用。线粒体也通过如FUN14结构域包含蛋白2（FUNDC2）等蛋白参与调控线粒体谷胱甘肽水平，从而影响铁死亡。

肠道铁代谢与调控

铁是必需的微量元素，参与氧运输、ATP产生、免疫调节等多种生物过程。肠道通过精密机制维持铁稳态。膳食铁主要以三价铁（Fe³⁺）形式在十二指肠被吸收，被十二指肠细胞色素B（DcytB）等还原为二价铁（Fe²⁺），后通过二价金属转运蛋白1（DMT1）进入细胞。部分铁以铁蛋白形式储存，其余通过膜铁转运蛋白（FPN1）释放入血。血红素铁通过内吞作用被吸收。

铁超载或功能性铁缺乏是IBD肠道微环境中的重要特征。铁超载可通过芬顿反应产生大量ROS，诱发局部氧化应激，破坏肠黏膜稳态，触发局部炎症和细胞死亡。相反，铁缺乏可能导致缺铁性贫血并损害肠道屏障功能。IBD患者并发缺铁性贫血的比例很高，但口服铁补充剂需谨慎，因其可能加剧IBD进展。

铁死亡与炎症性肠病

铁死亡调控失衡在IBD发病机制中起关键作用。研究表明，抑制铁死亡可有效缓解IBD相关病理改变，其保护机制包括减少炎性细胞浸润、降低促炎因子水平和维持肠上皮屏障完整性。在IBD患者和实验性结肠炎模型中，可观察到特征性的铁死亡特征，如GSH耗竭、GPX4活性抑制和异常铁沉积。

缺氧诱导因子（HIFs），特别是HIF-2α，作为肠道铁转运基因的主要转录调节因子，在整合缺氧应激、铁稳态和炎症信号方面占据独特地位，设定了上皮细胞发生铁死亡的阈值。遗传调控在铁死亡介导的IBD发病机制中起关键作用，IBD患者和模型动物均表现出铁死亡相关基因表达谱的显著改变。

肠道微生物群失调在IBD发病机制中的调节作用

肠道微生物群失调与IBD的发生发展呈显著正相关，表现为α多样性降低、共生益生菌耗竭和促炎病原体异常增殖。微生物群失调通过多种机制加剧肠道炎症反应：

1. 1.
   免疫失衡：病原体增殖可激活Toll样受体（TLRs）等模式识别受体（PRRs），促进促炎因子释放，同时破坏肠道免疫耐受，增强Th1/Th17免疫应答并损害调节性T细胞（Tregs）功能。
2. 2.
   遗传易感性与微生物互作：如NOD2基因突变可导致宿主对肠道微生物群免疫应答失调，并与微生物群落结构改变密切相关。
3. 3.
   微生物易位与肠道屏障破坏：微生物群失调导致紧密连接蛋白（如ZO-1、occludin）表达下调，肠黏膜通透性增加，微生物组分（如LPS）易位入血，触发全身炎症反应。饮食等因素可显著影响微生物群落结构，如高脂饮食可促进促炎肠杆菌科增殖。

肠道微生物群与铁死亡在IBD中的相互作用机制

肠道微生物群通过多种机制调节铁死亡相关信号通路：

1. 1.
   基于微生物-宿主相互作用的铁死亡调控：肠道中的铁竞争是连接微生物适应性宿主铁死亡易感性的核心生态力量。微生物衍生的代谢物可抑制HIF-2α，增加铁蛋白水平，从而限制宿主铁摄取。肠道生理条件下的径向氧梯度对维持微生物生态平衡至关重要，氧气驱动群落变化可能降低抗氧化缓冲能力，从而增加炎症期间的铁死亡易感性。
2. 2.
   肠道代谢物对铁死亡途径的特异性调控：微生物代谢物如短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸（BAs）、维生素、硒、多巴胺、色氨酸等，可通过影响铁处理、脂质过氧化和抗氧化系统节点来调节铁死亡。例如，丁酸盐作为肠上皮细胞的主要能量来源，可维持结肠屏障功能并缓解炎症；次级胆汁酸如脱氧胆酸（DCA）可激活HIF-2α信号，增加上皮Fe²⁺积累并触发铁死亡；微生物代谢产生的尿石素（UA）可激活Keap1-NRF2/HO-1轴抑制脂质过氧化和铁死亡。
3. 3.
   铁死亡对肠道微生物群的调节：铁死亡通过改变肠道微环境重塑肠道微生物群组成。铁死亡导致肠上皮损伤，并释放大量不稳定铁。高铁环境促进某些病原菌生长，同时抑制有益菌生长。微生物群失调又会减少SCFAs等有益代谢物的产生，进一步损害肠上皮能量供应和抗炎防御，形成自我放大的炎症循环。

益生菌的干预作用

益生菌干预通过减少炎症、修复肠道屏障、释放抗菌肽（AMPs）、调节铁超载和抑制脂质过氧化等机制拮抗铁死亡，从而改善IBD病理表型。益生菌如乳酸杆菌和双歧杆菌可通过竞争结合肠道游离铁降低局部铁离子浓度，同时通过产生短链脂肪酸降低肠道pH，减少铁依赖性脂质过氧化反应。益生菌代谢物丁酸可下调肠上皮DMT1表达，抑制铁离子内流。益生菌干预显著增加了有益菌的丰度和肠道微生物群的α多样性。特定的益生菌株，如Akkermansia muciniphila及其外膜蛋白Amuc_1100，在改善肠道健康方面显示出潜力。饮食干预，如富含益生元的饮食，也能通过促进有益菌生长来改善IBD肠道微环境。

结论与展望

肠道微生物群失调、铁代谢紊乱和铁死亡在IBD的病理过程中形成了紧密联系的动态互动网络。靶向“肠道微生物群-代谢物-铁死亡”轴具有显著潜力，成为未来IBD治疗的一种有前景的新方法。将铁死亡和微生物群相关生物标志物纳入精准医疗策略，可以为IBD的临床治疗提供更精确的方案。然而，铁死亡抑制剂、铁螯合疗法和微生物干预等方法的临床应用仍处于早期阶段，其可行性、风险和挑战仍需进一步研究。阐明肠道微生物群通过铁死亡影响IBD的分子机制，不仅为理解疾病本质提供了新视角，也为开发靶向微生物组的治疗策略奠定了理论基础。