《Frontiers in Cellular Neuroscience》：Glutamate load fosters spreading depolarization under osmotic stress in brain slices
编辑推荐：
本文研究了在急性缺血性脑卒中后脑水肿背景下，渗透应激如何通过星形胶质细胞肿胀和神经元离子型谷氨酸受体调控扩散性抑制（SD）的特征。研究发现，抑制星形胶质细胞水通道蛋白4（AQP4）、钠钾氯协同转运蛋白1（NKCC1）或容积调节性阴离子通道（VRAC）可限制SD的传播范围、缩短持续时间并减少细胞外谷氨酸积累；而阻断神经元NMDA或AMPA/海人藻酸受体则显著降低SD传播速度。研究揭示了星形胶质细胞体积调节与神经元谷氨酸信号在SD演化中的协同作用，为急性脑血管疾病中兴奋性毒性损伤的干预提供了新靶点。
引言
脑水肿是急性缺血性脑卒中（AIS）后病变进展的标志性特征，也是扩散性抑制（SD）演变的主要驱动因素。SD会触发细胞外谷氨酸积累和兴奋毒性损伤，但水肿形成、谷氨酸失衡与SD动态之间的机制联系尚未完全阐明。本研究旨在探讨在体外低渗应激下，抑制胶质细胞肿胀和容积调节性谷氨酸释放，或阻断神经元离子型谷氨酸受体如何改变SD的特征。
材料与方法
实验采用雄性Wistar大鼠（n=24）制备350微米厚脑片。通过低渗培养基（130→60 mM NaCl）诱导水肿，并利用缺氧触发SD。通过局部场电位记录、内源性光学信号成像和酶基谷氨酸生物传感器监测SD演变及细胞外谷氨酸水平。通过阻断AQP4+NKCC1（TGN-020+布美他尼）和VRAC通道（DCPIB）抑制星形胶质细胞肿胀，同时使用MK-801+CNQX拮抗神经元NMDA和AMPA/海人藻酸受体。
结果
抑制AQP4、NKCC1或VRAC通道可限制SD侵袭的皮层面积，缩短SD持续时间，并减少细胞外谷氨酸积累。相反，阻断NMDA或AMPA/海人藻酸受体显著降低SD传播速度和谷氨酸积累。星形胶质细胞和神经元干预均破坏了典型的SD起始模式，产生非典型、多灶性SD事件。
讨论
本研究结果证实，在渗透应激下，星形胶质细胞体积调节和神经元离子型谷氨酸受体共同塑造SD特征，提示星形胶质细胞水/离子稳态和谷氨酸能信号可作为急性脑血管疾病中限制兴奋毒性损伤的潜在治疗靶点。研究还发现，抑制星形胶质细胞肿胀可缩短SD平台期持续时间，而SD持续时间与谷氨酸曲线下面积（AUC）呈强正相关（Pearson r=0.891），表明谷氨酸在维持渗透失衡下的去极化过程中起关键作用。此外，离子型谷氨酸受体阻断虽降低谷氨酸水平，却导致SD振幅增加，提示SD振幅更依赖于细胞外K+而非谷氨酸。多灶性SD的出现进一步表明，在谷氨酸水平较低时，局部SD可独立产生，这可能与星形胶质细胞网络稳态破坏有关。
结论
星形胶质细胞体积调节和离子型谷氨酸受体在低渗应激下协同调控SD。星形胶质机制主要影响SD的空间传播和平台期动态，而谷氨酸能传递则主导SD传播速度和振幅。这些发现强调了星形胶质细胞-神经元相互作用在SD病理中的关键作用，为针对星形胶质细胞水和离子稳态的治疗策略提供了理论依据。
