利拉鲁肽对超重或肥胖2型糖尿病患者抑郁症状影响的试点随机对照试验方案

《Frontiers in Endocrinology》：Effect of liraglutide on depressive symptoms in overweight or obese patients with type 2 diabetes: protocol for a pilot randomized controlled trial

本综述系统探讨了GLP-1受体激动剂（特别是利拉鲁肽）在治疗2型糖尿病（T2DM）与抑郁共病中的潜力，通过随机双盲安慰剂对照试验设计，评估其对代谢指标（HbA1c、BMI）、抑郁量表（HAMD-24）及神经影像学（rs-fMRI）参数的多维影响，为代谢-情感综合征的机制研究与临床干预提供新视角。

　　

引言

代谢性疾病（如肥胖与2型糖尿病）与精神障碍（尤其是抑郁）的共病现象日益受到关注。流行病学数据显示，全球肥胖人口已超20亿，糖尿病患病率持续攀升。肥胖与2型糖尿病不仅增加致残和死亡风险，更与情绪障碍存在双向关联：2型糖尿病患者抑郁风险为普通人群的2–3倍，而抑郁患者罹患糖尿病的风险也显著升高。超重/肥胖状态可能进一步加剧此类患者的情感障碍风险。学者提出“代谢-情感综合征”概念，认为肥胖、2型糖尿病与抑郁可能存在共同病理机制，如神经内分泌紊乱、慢性低度炎症及胰岛素抵抗等。当前临床对共病患者的治疗仍面临常规抗抑郁与降糖方案疗效不足的挑战。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）作为肠道L细胞分泌的激素，其受体激动剂（GLP-1RA）除降糖减重外，还能透过血脑屏障直接调控脑功能。基础研究提示，GLP-1RA可通过抑制神经炎症、促进神经发生、修复神经元胰岛素信号等途径发挥神经保护作用。然而，临床证据尚存争议：部分研究支持GLP-1RA改善抑郁量表评分，亦有报道提示其可能诱发情绪波动。为此，本研究设计一项随机双盲安慰剂对照试验，旨在评估利拉鲁肽对超重/肥胖2型糖尿病伴抑郁患者的抗抑郁疗效及潜在机制。

试验设计

本研究为随机、双盲、安慰剂对照的试点试验，计划纳入60例符合标准的患者，按1:1比例随机分配至利拉鲁肽组或安慰剂组，干预周期为12周。利拉鲁肽组初始剂量为0.6 mg/天，每周递增0.6 mg，至第2周达目标剂量1.8 mg/天，并维持至研究结束。对照组接受匹配安慰剂注射。所有患者均接受标准化饮食管理与运动指导。主要终点包括血糖相关指标（空腹血糖、糖化血红蛋白HbA_1c）、体重指数（BMI）、汉密尔顿抑郁量表（HAMD-24）评分，以及静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）参数（低频振幅ALFF、局部一致性ReHo、功能连接FC）。次要终点涵盖炎症因子（肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6）、氧化应激标志物（超氧化物歧化酶、丙二醛）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、胰岛素敏感指数及β细胞功能评估。

研究方法

研究场所为成都市双流区一所三级甲等中医医院。抑郁诊断采用两阶段流程：先由培训后的研究人员使用HAMD-24进行初筛，再由资深精神科医师依据ICD-11标准通过迷你国际神经精神访谈（MINI）确诊。纳入标准包括：年龄30–65岁，符合2型糖尿病与抑郁诊断，BMI≥24 kg/m²，HAMD-24评分≥17分。排除标准涵盖严重器质性疾病、其他精神疾病、妊娠期及GLP-1RA用药禁忌等。随机化通过中国临床试验注册中心在线系统实现，采用密封信封法分配治疗序列。盲法设计覆盖患者、医护人员及研究人员，仅遇严重不良事件时方可揭盲。

影像学数据采集使用西门子3T磁共振系统，结构像采用三维磁化准备快速梯度回波序列，功能像采用平面梯度回波序列。预处理通过DPABI v6.0工具完成，包括头动校正、协变量回归、空间标准化与滤波等步骤。生物样本（血液）在采集后离心并保存于-80°C，用于检测炎症与氧化应激指标。

数据管理与统计

数据录入电子数据库，由专人进行质控。主要结局采用线性混合效应模型分析，调整年龄、性别、基线BMI与HAMD评分等协变量。缺失数据通过多重填补处理。影像学指标在全脑层面进行两样本t检验，采用高斯随机场理论校正多重比较。显著性阈值设定为体素水平P<0.001，簇水平P<0.05。

安全性与伦理

设立独立安全监测委员会（SMB），定期审查不良事件（尤其抑郁加重或自杀倾向）。严重不良事件需立即上报伦理委员会。研究期间允许患者继续使用入组前已稳定的降糖药物（如二甲双胍、胰岛素），但禁止新增其他GLP-1RA或DPP-4抑制剂。试验结束后，样本与数据将保存3年以供复查。

讨论与展望

GLP-1RA因其降糖减重效益被列为前沿疗法，近年研究提示其对神经精神疾病的潜在价值。动物实验表明索马鲁肽可改善高脂饮食诱导的抑郁样行为，而利拉鲁肽在临床研究中显示对糖尿病相关认知障碍有保护作用。然而，部分研究提示GLP-1RA或与自杀风险相关，需在共病患者中谨慎监测。本研究局限性包括干预时长较短（12周）及单中心设计的普适性不足。未来需延长观察期、开展多中心试验以验证利拉鲁肽的长期疗效与安全性。

结论

本试验将通过多维度评估体系，初步阐明利拉鲁肽对代谢-情感综合征的协同改善作用，为后续大规模临床研究提供循证依据。