《Frontiers in Immunology》：A monocyte-derived blood transcriptomic signature reveals systemic immunosuppression in HCC and partial reversal following curative therapy
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本研究通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析早期肝细胞癌（HCC）患者根治性治疗前后外周血单核细胞（PBMCs），发现肿瘤负荷诱导系统性免疫抑制转录程序（以TGF-β信号和泛素介导的蛋白水解为特征），而肿瘤切除可部分逆转该状态。研究进一步鉴定出CD14+单核细胞亚群（mono3）衍生的23基因特征，其与肿瘤组织中M2样巨噬细胞表型一致，并在TCGA-LIHC队列中预示不良预后。标志性基因ABCA1关联免疫抑制状态，为HCC无创诊断和免疫监测提供潜在生物标志物。
研究背景与目的
肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主因之一，即使早期患者接受根治性治疗（如消融或切除），高复发率仍制约长期生存。本研究旨在解析肿瘤负荷及其移除如何重塑系统性免疫转录组，并挖掘具有诊断与预后潜力的血液生物标志物。
研究方法
纳入6例早期HCC患者，采集其根治性治疗前及术后1–3个月的外周血单核细胞（PBMCs），并行单细胞RNA测序（scRNA-seq），以6名年龄匹配健康志愿者为对照。整合独立批量PBMC转录组数据及公共单细胞数据集（配对肿瘤与癌旁肝组织免疫细胞），通过差异表达、通路富集、细胞互作分析揭示免疫动态。
结果1：外周免疫细胞转录组重塑
治疗前PBMCs呈现免疫抑制特征：单核细胞中TGF-β信号通路上调，各免疫细胞中泛素介导蛋白水解增强。根治性治疗后，上述通路活性降低，干扰素响应、细胞毒性基因表达及细胞间通讯部分恢复，但未达健康水平（图2C–F）。细胞互作分析显示，治疗后TGF-β相关抑制性信号减弱，而MIF、GALECTIN等促炎信号增强（图2G–H）。
结果2：单核细胞亚群动态转化
单核细胞亚群分析发现，CD14+mono3亚群在治疗前扩增，表达免疫抑制相关基因（如泛素通路组分），轨迹分析显示其偏向分化至M2样巨噬细胞路径（图3A–C）。治疗后，单核细胞向促炎状态（mono2）偏移，M1极化评分上升（图3H）。
结果3：组织与血液免疫特征耦合
肿瘤浸润免疫细胞（尤其单核/巨噬细胞）呈现与外周血相似的免疫抑制特征：干扰素响应降低、泛素通路活化。细胞互作网络在肿瘤组织中减弱，以SPP1-CD44/MIF信号为主导（图4F–G）。CD14+mono3特征基因在肿瘤组织Mac5巨噬细胞中富集，且与IL-10信号、M2极化正相关（图5E–G）。
结果4：23基因特征的临床验证
从mono3特征提炼23个基因，在批量PBMC数据中可区分HCC患者与健康人（AUC=0.83）。TCGA-LIHC队列中，该特征高表达与不良总生存相关（图6C）。多变量Cox回归提示RNF24、CEP170等基因独立预后价值（图6D）。胆固醇转运蛋白ABCA1为核心基因，其表达阳性（ABCA1+）单核/巨噬细胞在肿瘤环境下TGF-β信号与M2极化增强（图6H–K）。
结论
早期HCC引发可逆的系统性免疫抑制转录程序，根治性治疗可在3个月内部分逆转该状态。CD14+mono3来源的23基因特征（尤以ABCA1为锚点）连接血液与组织免疫抑制表型，为HCC无创免疫监测提供新策略。
