摘要
肿瘤免疫微环境（TIME）显著影响宫颈癌患者对放疗（RT）的敏感性，然而其治疗抵抗的决定因素尚未明确。本研究通过整合单细胞转录组学（scRNA-seq）和机器学习，系统描绘了放疗结局的免疫预测因子。综合分析显示，放疗后上皮细胞数量减少，伴随细胞凋亡增强、补体激活及炎症反应。放疗触发巨噬细胞积聚，尤其是一个具有高抗原呈递能力的放疗应答性M1样HSPA1B+亚群。尽管T细胞和NK细胞的细胞毒性增加，但其耗竭标志物（如PDCD1、TIGIT）也加剧。CellChat分析确定了由C3/C3AR1轴介导的稳健的上皮-髓系细胞互作。在小鼠模型中，C3AR1拮抗降低了放疗疗效，损害了巨噬细胞浸润和M1极化。利用25个单细胞衍生的免疫特征，开发了一个包含8个特征的多层感知器模型：宫颈癌放疗免疫应答模型（CCRTIM）。CCRTIM能稳健预测预后（AUC = 0.76）并展现风险分层能力。这些发现揭示了放疗后动态的免疫重塑，并为精准放疗策略建立了可操作的生物标志物。
1 引言
宫颈癌仍是全球女性癌症相关死亡的主要原因之一，每年新增病例超过661,021例，死亡348,189例，尤其在低收入和中等收入国家。放疗是局部晚期宫颈癌（FIGO 2018分期IB3–IVA）的主要治疗方式，其5年总生存率在50%至60%之间。然而，约30%的宫颈癌患者因内在放射抗性或治疗后复发而导致放疗失败。放射抗性的机制是多因素的，包括表观遗传失调、DNA修复通路激活和肿瘤代谢重编程。近年来，肿瘤免疫微环境（TIME）成为放疗应答的关键调节因子，机制性证据阐明了其调节功能。
放疗通过调节机制发挥双重免疫调节作用：急性期诱导免疫原性细胞死亡，增强抗原呈递和促炎性效应细胞招募；而延迟的代谢适应则通过髓源性抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg）浸润产生缺氧微环境驱动的免疫抑制。宫颈癌中的新兴证据表明，放疗调节免疫细胞亚群组成和免疫抑制分子（包括PD-1）的表达。单细胞转录组分析进一步揭示了辐射诱导的MHC II类分子上调和先天免疫通路激活。然而，与放射敏感性密切相关并发挥积极预后影响的具体免疫细胞群体和分子决定因素仍不清楚。阐明这些时空免疫动态是克服治疗抵抗和开发个性化放疗策略的关键一步。
机器学习已成为预后预测的变革性工具，能够系统整合多组学数据（影像组学、基因组学、转录组学谱）以阐明复杂的免疫特征。通过机器学习方法在预测免疫检查点阻断（ICB）结局方面取得了显著进展。值得注意的是，Chang等人开发了一个结合临床病理学特征的六特征逻辑回归分类器，能准确预测ICB反应性（AUC = 0.76）。同时，Liu等人建立了一个利用大分子生物标志物和集成学习算法的预测框架，用于识别免疫检查点抑制剂（ICI）应答者（AUC = 0.72）。然而，这些计算方法在阐明宫颈癌中RT特异性免疫决定因素方面的应用仍不充分。当前的预测模型主要依赖于影像组学特征，缺乏生物学可解释性和可操作的治疗靶点。为解决这一关键空白，我们提出了一个整合机器学习范式，将单细胞转录组分辨率与批量组织分析相结合。这个机制知情的预测框架旨在识别辐射应答性生物标志物，并促进精准放疗决策。
在本研究中，我们系统表征了放疗诱导的肿瘤免疫微环境（TIME）重塑，包括巨噬细胞极化、T细胞和NK细胞毒性增强以及T细胞耗竭加剧。我们进一步揭示了C3/C3AR1轴在介导上皮细胞-巨噬细胞相互作用中的关键作用，该作用显著决定了放疗疗效。通过多模态整合和严格的特征选择，我们从25个辐射应答性生物标志物中确定了8个核心免疫决定因素。这些特征通过15种机器学习算法被整合到宫颈癌放疗免疫应答模型（CCRTIM）中，显示出高预后准确性（AUC = 0.76）。我们的研究结果描绘了放疗后动态的免疫重组，并建立了临床可操作的预后预测生物标志物，为个性化治疗策略提供了新途径。
2 结果
2.1 单细胞测序揭示放疗驱动的宫颈癌肿瘤微环境重塑
为描绘放疗诱导的宫颈癌肿瘤微环境（TME）重塑，我们对来自7名患者的13个肿瘤标本（7个放疗前和6个放疗后样本）进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）。所有组织样本均经病理审查确认为肿瘤。此外，还建立了一个包含97个独立肿瘤的批量RNA测序队列（内部队列，40个放疗前和57个放疗后）以验证单细胞发现。
经过标准的单细胞数据处理流程，我们对110,047个高质量细胞进行了质量控制和聚类分析，解析出23个转录不同的簇。这些簇根据经典标志物注释为七个主要细胞区室：81,198个上皮细胞（Epithelial，标志物为EPCAM、KRT18、KRT19），13,220个髓系细胞（Myeloid，标志物为CD14、FCGR3A、LYZ、CD68、APOE），11,217个T和NK细胞（T/NK，标志物为CD3D、CD8A、CD4、KLRD1、NKG7、GNLY），688个B细胞（B，标志物为CD79A、MS4A1），1,503个浆细胞（Plasma，标志物为MZB1、JCHAIN），1,586个成纤维细胞（Fibroblasts，标志物为COL1A1、FAP、DCN），以及635个内皮细胞（Endothelial，标志物为CDH5、CLDN5、VWF）。
细胞比例的纵向分析揭示了放疗诱导的TME深刻重塑。上皮细胞从放疗前的87.46%显著减少至放疗后的43.61%，而免疫群体显著扩增——髓系细胞从4.46%增加至28.69%，T/NK细胞从6.76%增加至17.77。关键的是，对个体患者（n=6）的配对分析在单患者水平证实了放疗后上皮细胞的减少以及髓系和T/NK细胞群的并发扩增。这些定量变化表明，放疗驱动了TME的深刻重构，其特征是上皮细胞减少和免疫细胞群增加。
2.2 放疗诱导上皮细胞补体激活和炎症反应
为深入研究放疗对上皮细胞的影响，我们分离了上皮细胞并进行了新一轮聚类，基于标志基因识别出15个不同的亚群。我们观察到放疗后上皮细胞数量显著减少，尽管它们具有显著的异质性并分散在各个簇中。为阐明放疗后减少的机制，我们对上皮细胞进行了基因集富集分析（GSEA），结果显示凋亡通路显著富集。这伴随着凋亡相关基因（如BAX、CASP3、CASP9）的上调。CASP3免疫组织化学和TUNEL染色证实了放疗后凋亡增加。同时，细胞周期评分表明，放疗后上皮细胞主要停滞在G1期，增殖相关基因下调。此外，上皮细胞的拷贝数变异（CNV）评分在放疗后降低，表明放疗有效消除了具有更高恶性潜能的细胞。总的来说，放疗诱导的增强的凋亡和增殖停滞是观察到的上皮细胞数量减少的原因。
为探索放疗后上皮细胞的分子变化，我们进行了差异基因表达分析。炎症反应相关基因，如S100A7、S100A8和CXCL6显著上调，而癌症相关基因，包括STMN1、PTMA和HMGB2显著下调。基因集变异分析（GSVA）显示，与免疫反应和炎症相关的通路，如炎症反应和TNFA信号通过NFKB显著上调，而与细胞增殖相关的通路，如G2M检查点和DNA修复则下调。其中，补体通路的富集得分最高，GSEA分析进一步证实了补体通路的富集。放疗后，补体相关基因，包括C1QA、C1QB和C3上调，肿瘤组织中C3/C3a蛋白和C3 mRNA水平的增加验证了这些发现。总之，放疗诱导上皮细胞发生显著的分子和细胞变化，包括增强的凋亡、细胞周期停滞以及炎症反应和补体的激活。
2.3 放疗诱导巨噬细胞M1极化
为研究放疗诱导的免疫细胞动态变化，我们首先关注髓系细胞，因为它们在放疗后显著扩增。基于经典细胞标志物和特定基因特征，髓系细胞被分为九个不同的亚群，包括三个巨噬细胞亚型（Macro.APOE、Macro.MMP9、Macro.HSPA1B）、一个单核细胞亚型（Mono.FCN1）、一个树突状细胞（DC）群体、一个肥大细胞群体、一个增殖群体（Myeloid.MKI67）以及具有上皮或基质特征的群体。放疗前，Macro.APOE、Myeloid.MKI67和上皮样群体占主导地位，分别占总髓系群体的48.7%、17.5%和15.6%。治疗后，Macro.MMP9、Mono.FCN1和Macro.HSPA1B显示出显著增加，分别上升至24.5%、18.6%和13.4%。
GSEA揭示Macro.APOE在脂质代谢通路中显著富集，与脂质相关巨噬细胞特征一致，而Macro.MMP9与细胞外基质重塑相关。Mono.FCN1表现出炎症趋化特性和促血管生成能力，提示其在炎症和血管重塑中的双重作用。Macro.HSPA1B表达热休克蛋白基因，包括HSPA1B、HSPA1A和DNAJB1，表明其具有辐射应答和氧化应激特征，提示该细胞群体可能由放疗特异性诱导，同时表现出强大的抗原呈递能力。通过分析巨噬细胞相关基因，我们发现Macro.APOE高表达M2标志物如CD163和MRC1，而Macro.HSPA1B显示M1标志物包括CD86和CD40以及HLA相关基因的表达升高。使用已建立的M1/M2基因特征对四个亚群进行评分验证了这些发现。
伪时间轨迹分析重建了从单核细胞到巨噬细胞的分化连续体，将Mono.FCN1单核细胞置于起点，经过Macro.APOE（脂质相关）和Macro.MMP9（基质重塑）中间阶段，最终形成具有辐射诱导应激反应特征的Macro.HSPA1B巨噬细胞。沿着轨迹，M2相关基因（CD163和MRC1）在中间阶段（Macro.APOE和Macro.MMP9）高表达，与免疫抑制和组织重塑作用一致。相反，M1相关基因（IL1B和TNF）在初始（Mono.FCN1）和终末（Macro.HSPA1B）阶段均升高，表明促炎表型。值得注意的是，MHC II类表达逐渐增加，在Macro.HSPA1B达到峰值，反映了其增强的抗原呈递能力。总之，这些发现表明，放疗诱导的巨噬细胞扩增包括从免疫抑制性M2样亚群（Macro.APOE和Macro.MMP9）到具有强大抗原呈递能力的M1样亚群（Macro.HSPA1B）的连续体。
2.4 放疗增强T细胞和NK细胞的细胞毒性同时加剧其耗竭
T细胞和NK细胞根据经典和高变标志基因被分离并重新聚类为11个不同的亚群：5个CD8+T细胞，3个CD4+T细胞，2个NK细胞和1个增殖亚群。我们首先分析了CD8+T细胞亚群，观察到放疗后其比例发生显著变化。放疗前，CD8.CCL4、CD8.GZMK和CD8.TCR.2亚群占主导地位，而CD8.TCR.1亚群在放疗后显著扩增。CD8.TCR.1亚群显示细胞毒性标志物（如IFNG、PRF1、GZMB）以及耗竭相关基因（如PDCD1、CTLA4、TIGIT）表达升高，提示增强的细胞毒性与耗竭并存的双重表型。细胞毒性和耗竭评分进一步验证了这种二分法，确认CD8.TCR.1亚群既具有高细胞毒性又处于耗竭状态。NK细胞亚群在放疗后也表现出明显变化，CD56+亚群在放疗前占主导，而CD16+亚群在放疗后显著扩增。与CD8+T细胞一致，CD16+NK亚群上调细胞毒性标志物（如PRF1、GZMB）以及耗竭相关基因（如LAG3、TIGIT），表明类似的增强细胞毒性和耗竭的双重表型。
最后，我们研究了CD4+T细胞亚群，其数量在放疗后也增加。虽然CD4.KLRB1亚群保持稳定，但CD4.IL7R亚群减少，而Tregs显著扩增。CD4.KLRB1亚群表现出细胞毒性（如GZMA、GZMB、IFNG）和耗竭标志物（如PDCD1、LAG3、CTLA4）的高表达，而CD4.IL7R显示初始表型。总之，这些结果表明，放疗促进了T细胞和NK细胞的浸润并增强了其细胞毒性，同时加剧了它们的耗竭并驱动了Tregs的显著扩增。
2.5 放疗通过补体信号增强上皮-巨噬细胞相互作用
为进一步探索放疗诱导的肿瘤微环境动态，我们使用CellChat包分析了上皮细胞和免疫细胞之间的细胞间通讯。我们的分析显示，上皮细胞主要与髓系细胞相互作用，强调了放疗后微环境中上皮-髓系串扰的重要性。详细评估揭示了上皮细胞与所有髓系亚型之间稳健的细胞间通讯。上皮细胞表现出显著增强的传出信号，而巨噬细胞（Macro.APOE、Macro.HSPA1B、Macro.MMP9）、树突状细胞（DC）和单核细胞（Mono.FCN1）显示传入信号升高，突出了放疗后这些细胞群体之间动态的双向串扰。可视化主要细胞-细胞通讯通路的热图包括了补体信号。基于我们之前关于补体激活的发现，我们使用弦图和网络中心性分析进一步表征了该通路。这些数据证实上皮细胞是靶向巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞的主要补体信号来源。配体-受体分析确定了由补体成分C3（C3）及其活性片段C3a的受体C3AR1，以及整合素复合物（ITGAX + ITGB2）和（ITGAM + ITGB2）介导的通讯。C3作为补体系统的核心效应分子，通过其蛋白水解片段C3a与受体C3AR1结合来协调髓系细胞重编程。为阐明C3-C3AR1轴的功能性串扰，我们揭示C3特异性富集于上皮细胞，而C3AR1主要在髓系细胞表达。免疫荧光染色证实C3AR1与CD68共定位，表明其在巨噬细胞上的特异性表达。此外，批量RNA测序数据（内部队列）分析证实了补体激活通路，特别是经典通路的显著富集，以及放疗后补体相关基因表达的上调。总之，这些发现表明，放疗通过补体信号增强了上皮-巨噬细胞相互作用，上皮细胞作为主要的C3发送者，巨噬细胞作为主要的C3AR1接收者。
2.6 补体C3-C3AR1通路在宫颈癌放疗控制中起关键作用
为研究补体通路在放疗应答中的作用，我们使用复合补体通路评分（通过GSVA得出）在我们的内部队列和TCGA-CESC（RT）队列中进行了Kaplan-Meier生存分析。结果表明，较高的补体评分与TCGA队列中更长的生存期显著相关（p = 0.04），并在我们的队列中显示出强烈且一致的趋势。单独分析C3基因表达也揭示了类似的趋势。总之，这些发现支持补体通路激活与放疗后良好预后之间存在正相关。为验证这些发现，我们使用U14皮下肿瘤建立了小鼠宫颈癌模型，并给予C3AR1拮抗剂SB290157以阻断补体信号。肿瘤照射后，纵向监测肿瘤生长直至终点分析。C3AR1拮抗剂显著减弱了放疗的肿瘤抑制功效。流式细胞术分析显示，C3AR1阻断显著降低了放疗后巨噬细胞浸润。进一步分析表明，阻断C3AR1改变了巨噬细胞极化，导致CD206+巨噬细胞（M2样）比例更高，而CD86+巨噬细胞（M1样）减少。我们的结果确定，放疗通过C3-C3AR1轴诱导的补体激活通过促进巨噬细胞浸润和极化来增强抗肿瘤免疫。
2.7 CCRTIM模型预测宫颈癌放疗预后
为研究放疗诱导的免疫动态与临床结局之间的关系，我们开发了宫颈癌放疗免疫应答模型（CCRTIM）。首先，我们将从单细胞测序数据衍生的25个免疫特征映射到两个独立队列——内部队列（n = 57）和TCGA-CESC（RT）队列（n = 187）——使用基因集变异分析（GSVA）算法。其次，我们通过主成分分析（PCA）和均匀流形近似与投影（UMAP）评估了队列间的数据一致性，确认两个队列的样本具有高度相似的特征谱且缺乏明显的聚类结构，并将它们合并为综合队列（n = 244）以增强模型稳健性。所有数据被随机分为训练集（80%，n = 195）和验证集（20%，n = 49）。随后，采用双层特征选择策略：SHapley加性解释（SHAP）分析优先选择了重要性分数>0.2的15个特征；皮尔逊相关性过滤（|r| >0.7）消除了冗余特征，产生了8个非冗余预测因子，包括补体（Complement）、G2M检查点（G2M.checkpoint）、Macro.APOE、Myeloid.MKI67、Macro.HSPA1B、肥大细胞（Mast cell）、NK.CD16和CD8.TCR.1。接下来，我们使用15种机器学习架构系统构建和评估了预后模型。对于每个模型，进行了网格搜索优化（100次迭代/算法）和5折交叉验证以确保无偏性能。确定的最佳模型是一个具有ReLU激活的8特征三层多层感知器（MLP3），达到AUC为0.762 ± 0.004。该模型被指定为CCRTIM，最终用于预后预测。最后，CCRTIM在两个队列中进行了验证。基于CCRTIM评分的风险分层揭示了高风险和低风险组之间的显著生存差异。低风险组（下50%）在内部队列（HR = 0.29, p = 0.02）和TCGA-CESC（RT）队列（HR = 0.49, p = 0.01）中表现出更优的总生存期。总之，CCRTIM模型通过解码免疫动态准确预测宫颈癌放疗结局，为风险分层提供了临床可操作的工具。
3 讨论
放疗对肿瘤免疫微环境产生深远但矛盾的影响，既带来治疗机会也带来抵抗挑战。通过系统整合宫颈癌患者的纵向单细胞转录组学（n = 13标本）和批量RNA测序（n = 97肿瘤），我们系统解析了辐射诱导的免疫重塑的时空动态。值得注意的是，我们的发现与关于放疗应答中先天免疫激活的新兴证据一致，特别是通过补体级联启动（C3上调）和巨噬细胞向抗原呈递M1样表型（Macro.HSPA1B）极化。关键的是，我们确定了T/NK细胞群体中增强的细胞毒性潜力（GZMB/PRF1上调）和进行性耗竭（PDCD1/TIGIT升高）共存，揭示了放疗免疫调节效应的内在二分性。通过综合这些多维免疫特征，我们开发了一个生物学上可解释的宫颈癌放疗免疫应答模型（CCRTIM），将单细胞见解转化为临床级预后预测（AUC = 0.76），为个性化放疗策略建立了一个机制知情的框架。
补体系统是先天免疫的基石，在抗菌防御、炎症调节和体液免疫中起关键作用。我们的研究揭示了一个先前未被充分认识的辐射诱导补体信号在塑造宫颈癌免疫微环境中的作用。我们证明放疗触发上皮细胞应激反应，其特征是凋亡机制（BAX/CASP3）和补体级联（C1Q/C3上调）的双重激活，单细胞分辨率显示上皮细胞是C3分泌的主要来源。通过配体-受体拓扑分析（CellChat），我们机制性地描绘了C3/C3AR1介导的上皮-巨噬细胞串扰，揭示了产生补体的上皮生态位与C3AR1+巨噬细胞之间的空间协调。虽然肿瘤来源的C3通过增强上皮-间质转化（EMT）促进卵巢癌侵袭，并通过抑制CD8+T细胞细胞毒性加速肝细胞癌进展，但我们的工作在宫颈癌中建立了一个辐射特异性的范式，其中C3/C3AR1信号与放疗疗效正相关。这种组织特异性的补体重编程与其在其他恶性肿瘤中的促瘤作用形成鲜明对比，体内验证证实了这一点：C3AR1拮抗（SB290157）减弱了小鼠模型中放疗介导的肿瘤控制，同时伴有M1样巨噬细胞减少和T细胞耗竭加剧。这些发现与Surace等人在黑色素瘤模型中证明C3/C5消融会损害放疗疗效的结果一致，但通过阐明上皮-免疫协调机制超越了前者。总之，我们将C3/C3AR1轴定位为通过时空免疫重塑调控放疗应答的主要调节因子，并将靶向补体调节确立为一种新的放射增敏策略。
肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是肿瘤微环境的关键组成部分，通常发挥免疫抑制功能以促进肿瘤进展。在宫颈癌中，缺氧驱动的CCL8分泌招募TAM，进而促进淋巴管生成和血管生成以支持转移。新兴证据表明，放疗诱导肿瘤相关巨噬细胞的双重功能重编程，其特征是免疫刺激标志物（如HMGB1和ISG15）和免疫抑制标志物（如SIRPA和IDO1）同时上调，并伴随巨噬细胞群在受照射肿瘤微环境中的显著扩增。一个独特的巨噬细胞亚群出现，具有氧化应激适应和增强的抗原呈递能力（Macro.HSPA1B），显示M1样特征。这种功能可塑性似乎很关键，因为巨噬细胞耗竭（通过氯膦酸盐脂质体）降低了乳腺癌（4T1）模型中的放疗疗效。相反，在结直肠癌（MC38）和胰腺癌（KPC）模型中的研究表明，用CSF1R阻断消除巨噬细胞可改善肿瘤控制。这些相互矛盾的结果可能源于组织特异性TAM异质性或患者变异性。例如，放疗下的宫颈癌巨噬细胞可能采用不同于胃肠道TAM的独特功能状态。尽管如此，靶向巨噬细胞-放疗串扰仍然是优化联合治疗的一个有前景的策略。
我们的研究描绘了受照射宫颈癌微环境中T和NK细胞群体的矛盾动态。放疗显著增加了CD8+T细胞和CD56+NK细胞的比例，并伴随效应分子（GZMB、IFNG、PRF1）升高，表明抗肿瘤潜力增强。相反，我们观察到免疫抑制元素的并发扩增：调节性T细胞（Tregs）随着CD8+T细胞比例增加而增加，耗竭标志物（PDCD1、LAG3、CTLA4）上调。这种二重性反映了肺癌放疗中的观察结果，其中早期细胞毒性激活先于耗竭介导的抵抗。免疫功能性的这些时间变化——激活先于抑制——提示了联合策略的最佳治疗窗口。例如，在细胞毒性阶段给予PD-1/CTLA-4阻断可能维持抗肿瘤效果同时抵消耗竭。
基于放疗诱导的免疫微环境重塑，我们开发了宫颈癌放疗免疫应答模型（CCRTIM）以高精度（AUC = 0.762 ± 0.004）预测宫颈癌结局。CCRTIM整合了机制相关的生物标志物，包括补体通路活性、Macro.HSPA1B巨噬细胞和CD8.TCR.1 T细胞特征。这些生物标志物通过C3AR1阻断实验进行了功能验证，直接将模型参数与生物学功效联系起来。有趣的是，肥大细胞作为具有高SHAP权重的特征被保留在最终模型中，强调了它们在放疗背景下潜在的功能重要性。从生物学角度看，肥大细胞是组胺的主要来源。与补体激活协同，组胺可能通过驱动M1样巨噬细胞极化（以OSM、IL-6、IL-12和TNF-α表达升高为特征）来促进抗肿瘤微环境。此外，肥大细胞衍生的组胺已被证明能增强肿瘤相关巨噬细胞中IL-16介导的CXCR3表达，从而增强免疫检查点阻断的疗效。因此，在放疗诱导的补体激活的特定背景下，肥大细胞可能作为关键催化剂，将免疫重塑放大为抗肿瘤表型。虽然这种机制为CCRTIM的预测能力提供了生物学合理性，但需要进一步的实验研究来完全验证这一假设。
这种生物学上可解释的框架解决了放射肿瘤学的一个关键空白。传统的影像组学模型通常依赖于CT或MRI特征，可以实现高预测性能（例如，据报道基于MRI的模型AUC为0.86），但它们通常缺乏生物学可解释性，并且不能产生易于操作的治疗靶点。类似地，虽然源自PET/CT影像组学的分类器与肿瘤形态相关，但它们对潜在治疗抵抗机制的洞察有限。相反，CCRTIM的单细胞衍生特征阐明了控制放射应答的功能通路，例如巨噬细胞介导的抗原呈递和T细胞耗竭动态。通过将多维免疫分析与临床结局联系起来，CCRTIM为精准放疗建立了一个新范式，其中预测模型直接为治疗策略提供信息。
总之，我们的研究确定放疗是宫颈癌免疫微环境中上皮-巨噬细胞串扰的关键调节因子，机制上由补体C3/C3AR1轴控制。CCRTIM模型通过整合基于生物学的免疫特征——如补体激活和巨噬细胞群体——与放射反应性，超越了传统的基于影像的预后工具，实现了改进的预测准确性和可解释性。通过优先考虑这些机制性生物标志物而非不透明的影像组学特征，该框架提供了一条临床可操作的
