《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Disodium Cromoglycate Attenuates the Depressive-Like Behaviors in Mice by Inhibiting Neuroinflammation
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本研究揭示了肥大细胞（MCs）在抑郁症发病中的关键作用，发现肥大细胞稳定剂色甘酸钠（DSCG）可通过抑制肥大细胞介导的神经炎症，显著改善LPS和慢性束缚应激（CRS）诱导的小鼠抑郁样行为。机制研究表明，DSCG能下调脑内MCs相关基因（Fcer1g、CPA3等）表达，抑制小胶质细胞/星形胶质细胞活化，降低促炎因子（IL-1β、TNF-α等）水平，并抑制NLRP3炎症小体活化。该研究为炎症相关抑郁症的治疗提供了新靶点。
引言
重度抑郁症（MDD）是一种致残性精神疾病，全球患者超过2.64亿。近年研究发现神经炎症在抑郁症发病中起关键作用，其中肥大细胞（MCs）作为免疫效应细胞，可能通过释放组胺、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎介质参与这一过程。肥大细胞增多症患者中60%出现抑郁症状，提示MCs与抑郁症存在潜在关联。色甘酸钠（DSCG）作为经典肥大细胞稳定剂，其抗抑郁作用及机制尚未明确。
材料与方法
采用8周龄C57BL/6N小鼠，通过腹腔注射脂多糖（LPS，0.5 mg/kg）或每日4小时慢性束缚应激（CRS）建立抑郁模型。DSCG设两个剂量组（1 mg/kg和2 mg/kg），通过腹腔注射给药。行为学评估包括旷场实验（OFT）、糖水偏好实验（SPT）、悬尾实验（TST）和强迫游泳实验（FST）。分子机制研究采用免疫荧光、Western blot、RT-qPCR和ELISA等技术检测脑组织中MCs标记物（CD117+、Fcer1g、CPA3等）、胶质细胞标志物（Iba1、GFAP）及炎症因子（IL-1β、IL-6等）表达。
结果
- 1.
抑郁模型脑内肥大细胞增多
LPS模型小鼠脑内MCs特异性基因（Fcer1g、Fcer1a、CPA3等）mRNA表达显著上调，免疫荧光显示海马DG区、CA1区及前额叶皮层CD117+细胞数量增加（图1）。
- 2.
DSCG改善抑郁样行为
在LPS和CRS模型中，DSCG治疗组小鼠体重下降改善，OFT中心区停留时间和总运动距离增加，SPT糖水偏好率升高，TST和FST不动时间缩短，且2 mg/kg剂量组效果更显著（图2-3）。
- 3.
DSCG抑制肥大细胞相关基因表达
DSCG剂量依赖性下调脑内Fcer1g、Fcer1a、TPSB2等MCs标志基因表达，并减少CD117+细胞数量（图4）。
- 4.
DSCG抑制神经胶质细胞活化
免疫荧光和Western blot结果显示，DSCG显著降低抑郁模型脑内Iba1+小胶质细胞和GFAP+星形胶质细胞数量，抑制胶质细胞增生（图5）。
- 5.
DSCG降低促炎因子表达
DSCG治疗组脑组织IL-1β、iNOS、IL-6、TNF-α mRNA水平下降，ELISA检测显示IL-1β、TNF-α蛋白表达同步降低，同时脑源性神经营养因子（BDNF）表达恢复（图6）。
- 6.
DSCG抑制NLRP3炎症小体活化
DSCG下调ASC适配蛋白mRNA和蛋白表达，减少Iba1+ASC+微细胞数量，并抑制pro-caspase-1和pro-IL-1β蛋白表达（图6）。
讨论
本研究首次系统阐明DSCG通过稳定肥大细胞膜，抑制MCs脱颗粒，进而减少小胶质细胞/星形胶质细胞活化及NLRP3炎症小体介导的神经炎症，最终发挥抗抑郁作用。DSCG可能通过形成钙离子-钙结合蛋白三元复合物稳定肥大细胞膜，其GPR35受体激动作用也可能参与调控。该研究为靶向肥大细胞的抗抑郁药物开发提供了理论依据。
结论
DSCG通过抑制肥大细胞介导的神经炎症通路，有效缓解抑郁样行为，是治疗炎症相关抑郁症的潜在候选药物。
