《Materials Today Bio》：Fiber-integrated hydrogels: a versatile platform to improve structural and biological performance in 3D biofabrication
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本综述系统阐述了将合成或天然纤维整合入水凝胶以构建先进仿生组织的策略。文章聚焦于纤维集成如何协同提升生物墨水的可打印性、力学性能（如刚度提升高达10倍）及生物学功能（如促进细胞定向生长、分化），并详述了其在骨、肌肉、神经等组织工程中的具体应用，为开发具有时空转化能力的4D超材料指明了方向。
纤维集成水凝胶：提升3D生物制造性能的通用平台
水凝胶因其与细胞外基质（ECM）相似的多孔结构和适宜的生化特性，已成为组织工程中重要的生物材料。然而，传统水凝胶在刚度、各向异性和营养扩散方面存在局限。通过将合成或天然纤维作为增强体整合到水凝胶中，可以有效解决这些不足，从而为构建先进的仿生组织模型铺平道路。
纤维类型及其集成策略
用于增强水凝胶的纤维主要分为合成纤维和天然纤维。合成纤维，如聚乳酸（PLA）、聚己内酯（PCL）、聚氨酯（PU）等，通常通过静电纺丝、熔融电写（MEW）等技术制备，其力学性能优异，但细胞相容性和生物功能性相对有限。天然纤维，如胶原、明胶、丝素、纳米纤维素等，源自天然聚合物，具有优异的生物相容性和生物功能，但可能存在批次间差异大、对加工条件敏感等问题。
纤维集成到水凝胶中的策略多样。对于纳米纤维（如纳米纤维素、丝素纳米纤维），其本身尺寸小，可通过自组装形成，易于直接分散于水凝胶中形成可打印的生物墨水。而对于通过静电纺丝等技术制备的微米级连续纤维，则需要额外的破碎步骤（如超声、刀片切割）将其制成短纤维片段，才能与 hydrogel 均匀混合以便于挤出打印。此外，新兴的原位纺丝技术允许在打印过程中将连续的长纤维直接嵌入水凝胶结构中，从而实现纤维的精确排列和结构增强，尽管对打印设备的兼容性要求较高。
纤维集成对生物墨水性能的影响
打印性与结构完整性：纤维的加入通常会增加生物墨水的粘度和剪切稀化行为，这有利于挤出式打印并提高打印结构的分辨率和形状保真度。例如，将短PCL纤维或纤维素纳米纤维加入藻酸盐 hydrogel 中，可显著增加其粘度并改善剪切稀化特性，从而获得更清晰的打印线条。然而，纤维含量过高可能导致聚集和喷嘴堵塞。纤维与基质之间的界面结合强度也至关重要，它影响着复合材料的整体完整性，可通过等离子体处理、功能化涂层等表面改性技术来增强。
力学增强：纤维集成能显著提高水凝胶的机械性能。例如，将1%的PLA亚微米纤维集成到藻酸盐中，可使杨氏模量提高近三倍，接近天然软骨的水平。将2%的丝素纳米纤丝加入藻酸盐基质，可使其弹性模量提高三倍，拉伸强度提高五倍。但这种增强效果存在一个临界纤维体积分数，超过此值后力学性能可能因缺陷增多而下降。纤维在打印过程中的取向排列能带来各向异性的力学性能，模拟天然组织（如肌肉、肌腱）的力学行为。例如，在凝胶-纤维蛋白 hydrogel 中高度排列的PCL纤维，可将模量从250 kPa（无规）提升至3 MPa（排列）。结合不同尺度的纤维（纳米、微米）还可以构建多层次、分级结构支架，模拟天然组织的应变硬化行为（即材料在超过一定应变后刚度急剧增加的非线性力学响应）。
细胞响应：纤维为细胞提供了拓扑结构和力学线索，直接影响细胞行为。纤维的尺寸、取向、表面化学性质共同调控细胞的粘附、迁移、增殖和分化。通常，纳米级纤维有利于细胞粘附，而微米级纤维（尺寸与细胞相近时）更能促进细胞沿纤维方向伸长和定向迁移（趋触性）。例如，排列的胶原微纤维能引导PC12细胞的神经突沿纤维轴向外生长；在心肌组织工程中，排列的明胶微纤维能引导心肌细胞定向排列并形成具有仿生电生理和收缩特性的组织。纤维的加入还能通过增加基质孔隙率，改善营养物质的扩散，从而提高封装细胞的存活率。
在组织工程中的应用实例
骨与软骨组织：采用力学性能优异的合成纤维（如PCL、PLA）进行增强尤为有效。例如，将羟基磷灰石（HA）涂层的PLA微纤维与GelMA基质结合，可构建模拟骨皮质-骨松质核心壳结构的分级支架，显著促进成骨细胞分化及体内骨缺损修复。将PLA短纤维碎片加入藻酸盐基生物墨水用于软骨工程，能提高结构的长期稳定性并支持软骨形成标志物（如聚集蛋白聚糖、II型胶原）的表达。
心脏与骨骼肌组织：利用纤维的取向引导各向异性组织的形成是关键。通过挤出打印过程中的剪切应力使纤维（如丝素、明胶微纤维）定向排列，能有效引导心肌细胞或成肌细胞沿打印方向排列，形成具有协调收缩功能的组织。研究表明，植入体内后，此类纤维增强的肌肉补片能促进成熟肌纤维形成，并减少纤维化和炎症反应。
神经组织：导电聚合物（如聚吡咯PPy）与天然聚合物（如丝素SF）结合的导电纤维，或在纤维支架中构建分级导电路径，能支持神经细胞的粘附、增殖和分化，并在电刺激下增强轴突再生和髓鞘形成。胶原等天然聚合物纤维能有效引导神经元轴突的定向生长。通过微流体纺丝等技术制备的胶原微纤维，为神经细胞提供了良好的粘附表面和定向生长线索。
总结与展望
纤维集成水凝胶通过结合水凝胶的理想细胞微环境和纤维的增强/引导功能，为复杂组织构建提供了强大工具。未来的研究应深入理解纤维-基质相互作用的机理，优化纤维类型、尺寸、取向和表面性质的组合，并利用人工智能（AI）辅助设计材料配方和打印工艺。这类复合材料有望推动个性化再生疗法的发展，并减少对动物实验的依赖，最终实现具有生物启发功能的4D超材料（如可自折叠的折纸结构）的构建。
