《Communications Biology》：Glycophagy is an ancient bilaterian pathway supporting metabolic adaptation through STBD1 structural evolution
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本研究针对不同动物类群能量代谢策略差异的进化起源这一关键问题，通过太平洋牡蛎模型揭示了糖噬作用（glycophagy）在双侧对称动物中的古老保守性。研究人员发现STBD1介导的糖噬作用在双壳类中作为主要能量动员途径，其N端CBM20结构域通过增强糖原结合能力促进了代谢适应性演化。该工作为理解蛋白质结构演化如何塑造不同动物谱系的代谢策略提供了重要机制见解。
在动物王国中，能量代谢策略展现出惊人的多样性：脊椎动物和昆虫主要依赖脂质作为能量储备，而双壳类牡蛎却以糖原作为主要能量来源。这种差异背后的进化机制一直是代谢生物学领域的未解之谜。特别值得注意的是，太平洋牡蛎的糖原含量高达人类、鱼类和果蝇的7-13倍，且在生殖期和营养胁迫下表现出高度的调控性，暗示其可能拥有独特的糖原动员机制。2026年1月发表在《Communications Biology》上的这项研究，通过多学科方法揭示了糖噬作用——一种选择性自噬途径——在双侧对称动物中的古老起源及其结构基础。
为了探索牡蛎应对能量胁迫的机制，研究人员设计了一套完整的实验体系。他们采用14天饥饿处理继以重新喂食的策略，通过免疫组织化学、分子生物学和生物化学方法，系统分析了自噬标志物LC3、糖原和脂质的动态变化。关键技术手段包括免疫组织化学定位、分子对接与动力学模拟、系统发育分析、糖原共沉降实验、细胞过表达模型以及免疫共沉淀技术，其中牡蛎样本来自中国荣成海域的养殖群体。
STBD1介导的糖噬作用在牡蛎能量代谢中起关键作用
研究发现，在饥饿条件下，牡蛎组织中自噬标志物LC3信号显著增强且与糖原分布高度共定位，而与脂质信号关联微弱。STBD1基因表达在饥饿5天后显著上调，7天达到峰值，而脂噬作用受体p62的表达则无显著变化。在蛋白水平上，STBD1在饥饿期间逐渐减少，重新喂食后显著积累。高糖原含量牡蛎个体中STBD1表达更高，表明STBD1与糖原代谢密切相关。
STBD1主要与GABARAPL2互作驱动糖噬作用
系统发育分析显示牡蛎含有LC3A、LC3C、GABARAP和GABARAPL2四个Atg8家族成员，而缺乏脊椎动物中与脂噬相关的LC3B和GABARAPL1。免疫共沉淀实验证实STBD1与GABARAPL2的相互作用最强，强度是其他Atg8家族成员的4.4倍。这种特异性互作模式可能解释了牡蛎中糖噬作用占主导而脂噬作用缺失的现象。
N端CBM20 STBD1结构域具有更高的糖原结合亲和力
结构比较揭示牡蛎STBD1与脊椎动物同源物的关键差异：CBM20结构域分别位于N端和C端，且牡蛎STBD1缺乏脊椎动物中的N端疏水结构域和经典WXXV AIM基序。分子对接显示牡蛎STBD1的N端CBM20具有两个寡糖结合口袋，其中Site 2口袋中的E85、N105和E106残基形成了额外的氢键相互作用。分子动力学模拟预测牡蛎STBD1与麦芽四糖的结合能为-36.48 kcal/mol，显著强于小鼠和斑马鱼STBD1的-23.67至-24.99 kcal/mol。
牡蛎STBD1具有增强的结合亲和力并加速糖原分解
糖原共沉降实验证实，野生型牡蛎STBD1的糖原结合能力最强，比C端CBM20突变体高1.5倍，比脊椎动物STBD1高2.1-2.7倍。在293T细胞中过表达实验表明，野生型牡蛎STBD1在自噬诱导后蛋白丰度降低5.5倍，糖原含量下降最显著，证明N端CBM20增强了糖原与自噬途径的结合。
解析STBD1在后生动物中的进化起源
对74个后生动物物种的比较基因组学分析发现，CBM20结构域蛋白分为GPCPD1、LAF和STBD1三个主要支系。单结构域N端CBM20的STBD1α仅存在于冠轮动物中，而C端CBM20的STBD1β仅限于脊索动物。系统发育证据支持STBD1和LAF为姐妹群，STBD1起源于双侧对称动物的共同祖先，而脊椎动物STBD1β则通过结构域重排从N端向C端演化而来。
研究结论表明，STBD1介导的糖噬作用在双侧对称动物中具有古老起源。牡蛎为代表的冠轮动物保留了N端CBM20的祖先STBD1构型，具有强糖原结合能力，使其能够高效利用糖噬作用维持能量稳态。而在脊椎动物中，C端CBM20的演化可能降低了糖原结合效率，促使脂噬作用成为能量平衡的补偿机制。这项工作不仅揭示了糖噬作用的进化历史，更阐明了蛋白质结构演化如何通过调节底物特异性自噬途径，塑造了不同动物类群的代谢适应策略。
