《Molecular & Cellular Proteomics》：Multi-Omics Profiling Reveals Distinct Immunosuppression and Metabolic Dysregulation in Aggressive Subtypes of Thyroid Cancer
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本研究针对侵袭性甲状腺癌（ATC/PDTC）分子机制不明确的临床挑战，通过4D-DIA蛋白质组学与转录组学整合分析120例FFPE样本，首次发现中性粒细胞胞外诱捕网（NET）形成和M0巨噬细胞积聚是ATC/PDTC免疫抑制的关键机制，并鉴定FCGR2A(CD32)作为潜在生物标志物，为精准诊疗提供新靶点。
甲状腺癌作为最常见的内分泌恶性肿瘤，其临床异质性一直困扰着临床诊疗。虽然乳头状甲状腺癌（PTC）占85%以上病例且预后良好，但间变性甲状腺癌（ATC）和低分化甲状腺癌（PDTC）这两种侵袭性亚型却呈现出截然不同的生物学行为：ATC患者中位生存期不足6个月，PDTC也表现出显著的放射碘治疗抵抗性。这种巨大的预后差异背后，究竟隐藏着怎样的分子奥秘？传统观点认为基因组不稳定性和关键基因突变（如TP53、TERT）是主要驱动因素，但越来越多的证据表明，肿瘤免疫微环境（TIME）的重编程可能在癌症进展中扮演着关键角色。
为了深入解析这一科学问题，杭州医学院基础医学与法医学院的研究团队在《Molecular》杂志上发表了最新研究成果。研究人员汇集了来自多家医院的120例福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本，包括35例ATC、18例PDTC、37例PTC及30例癌旁正常组织，构建了迄今为止最大的ATC/PDTC多组学研究队列。通过4D-DIA（四维数据非依赖采集）蛋白质组学技术对118个样本进行深度分析，并结合69个样本的全转录组测序（RNA-seq），系统描绘了甲状腺癌亚型的分子图谱。
关键技术方法包括：4D-DIA蛋白质组学（118个FFPE样本）、全转录组测序（69个样本涵盖mRNA/lncRNA/circRNA）、免疫细胞浸润分析（ESTIMATE/CIBERSORT）、免疫组化验证（28例样本）及公共数据集交叉验证。
分子分类揭示甲状腺癌亚型特征
主成分分析显示，ATC与PDTC在蛋白质组和转录组水平均聚集在一起，明显区别于PTC和正常组织。差异表达分析发现，ATC/PDTC中上千个蛋白质表达异常，其中免疫相关通路（如B细胞/T细胞受体信号、FcγR介导的吞噬作用）显著富集，而氨基酸和葡萄糖代谢通路则普遍下调。特别值得注意的是，中性粒细胞胞外诱捕网（NET）形成通路在ATC中特异性激活，提示中性粒细胞在塑造免疫抑制微环境中的关键作用。
免疫微环境呈现显著抑制状态
转录组学分析揭示ATC具有最高的免疫和基质评分，表明其肿瘤微环境最为复杂。然而，免疫细胞组成分析却显示出明显的抑制特征：CD8+T细胞和自然杀伤（NK）细胞显著减少，而调节性T细胞（Tregs）和M0巨噬细胞明显增多。这种免疫细胞格局的失衡，为ATC的免疫逃逸现象提供了细胞学基础。
FCGR2A成为潜在生物标志物
在筛选差异表达蛋白时，研究者发现IgG Fc片段受体IIa（FCGR2A，又称CD32）在ATC/PDTC中表达最高，且与NET形成关键蛋白PADI4和CASP4显著相关。单细胞RNA测序分析进一步表明FCGR2A主要表达于巨噬细胞，在ATC中尤为显著。免疫组化验证确认了FCGR2A在ATC/PDTC组织中的高表达，同时验证了泛素结合酶E2 C（UBE2C）的上调和核苷酸结合蛋白样（NUBPL）的下调，这些蛋白均与免疫抑制微环境密切相关。
代谢功能丢失与激素合成障碍
研究还发现甲状腺激素合成通路在ATC/PDTC中显著下调，关键蛋白如甲状腺球蛋白（TG）、甲状腺刺激激素受体（TSHR）和双氧化酶1/2（DUOX1/2）表达降低。这些变化与临床观察到的ATC患者T3和FT3水平下降相一致，反映了肿瘤去分化过程中甲状腺特异功能的丧失。
研究结论强调，ATC和PDTC共享相似的免疫抑制和代谢紊乱特征，其中NET形成和M0巨噬细胞积聚是塑造免疫抑制微环境的关键机制。FCGR2A作为跨组学验证的标志物，为侵袭性甲状腺癌的诊断和治疗提供了新靶点。这些发现不仅深化了对甲状腺癌异质性的理解，也为开发针对免疫抑制微环境的联合治疗策略奠定了分子基础。
值得注意的是，这种免疫代谢重编程模式可能成为预测治疗反应的新指标。例如，具有显著NET形成特征的肿瘤可能对中性粒细胞靶向治疗更敏感，而FCGR2A高表达的患者或许能从针对巨噬细胞的免疫治疗中获益。未来研究需要进一步阐明这些分子事件如何相互作用驱动肿瘤进展，并将这些发现转化为临床可用的诊断工具和治疗方案。
