阿尔茨海默病神经炎症的文献计量学分析：过去二十年APP/PS1小鼠模型研究的启示

《Neuroscience》：Bibliometric analysis of neuroinflammation in Alzheimer’s Disease: Insights from APP/PS1 mouse model research in the past two decades

阿尔茨海默病APP/PS1小鼠模型研究趋势与贡献分析

　　

李艳|王海斌|史建荣|谭宏生|刘青

上海中医药大学传统中医学院，中国上海201203

摘要

背景：APP/PS1转基因小鼠是阿尔茨海默病（AD）研究中的基础模型，尤其适用于探究神经炎症在疾病发病机制中的关键作用。尽管已有大量实验工作研究了AD中的炎症机制，但该领域仍缺乏对研究热点如何演变、哪些关键科学问题尚未解决以及全球研究努力如何与现有机制缺口相契合的全面概述。因此，本研究系统地评估了学术趋势、地理贡献、机构生产力和主题演变，以综合出可操作的见解，为后续实验设计提供指导。

方法：对Web of Science Core Collection（2005–2024年）索引的同行评审文章进行了文献计量分析。使用VOSviewer、CiteSpace和Bibliometrix等分析工具来量化研究产出、合作网络、引用指标和关键词共现模式。

结果：2015年后年发表论文数量呈指数级增长，反映了人们对AD中神经炎症机制的关注度不断提高。中国和美国贡献了83.4%的总论文数量，其中巴塞罗那大学是最具生产力的机构。高影响力期刊包括《自然》（Nature）、《自然神经科学》（Nature Neuroscience）和《脑行为免疫》（Brain Behavior Immunity）。分析确定了关键科学问题和发展中的研究前沿，当前的热点话题集中在氧化应激、活化的小胶质细胞释放炎症细胞因子以及异常的自噬-溶酶体途径上。

结论：APP/PS1小鼠显著增强了我们对AD发病机制中神经免疫相互作用的理解。未来的研究应探讨小胶质细胞介导的神经炎症和脑-肠微生物组相互作用，以发现新的AD诊断和治疗策略。本研究为使用APP/PS1小鼠模型的研究人员提供了基于证据的框架。

引言

阿尔茨海默病（AD）是一种复杂的神经退行性疾病，其特点是进展缓慢且逐渐恶化，是导致痴呆的主要原因（Better, 2023）。据估计，全球痴呆患者人数将从2019年的5500万增加到2050年的1.39亿（Collaborators, 2022）。随着人口老龄化，鉴于AD患者数量众多且该疾病的危害性，AD已成为一个重大的健康和经济负担。β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经元纤维缠结是AD的主要病理特征。然而，由于AD发病机制的多因素性质，必须认识到氧化应激、神经炎症、线粒体功能障碍和突触功能障碍等多种机制也参与了AD的发病过程。神经炎症是AD患者中的一个关键特征，在疾病进展中起着核心作用。AD中的炎症反应表现为多种免疫细胞（包括小胶质细胞和星形胶质细胞）的过度激活，以及炎症介质（如细胞因子、趋化因子和活性氧）的释放。

APPswe/PS1dE9（APP/PS1）小鼠是广泛用于研究AD病理生理学方面的模型之一。该模型同时含有嵌合的小鼠/人类APP（Mo/HuAPP695swe）和突变的人类早老素1基因。这种小鼠在大约4个月大时开始在皮质和海马区形成β-淀粉样蛋白斑块，并随年龄增长而逐渐积累。同时，这些小鼠还表现出突触功能丧失、神经元丢失，以及皮质和海马区β-淀粉样蛋白斑块周围活化的小胶质细胞和星形胶质细胞引发的反应性胶质增生。根据Barnes迷宫和Morris水迷宫测试，APP/PS1小鼠在8个月大时表现出学习能力和记忆能力受损，这与空间记忆和认知灵活性缺陷相关（Jankowsky, 2004, Xiong, 2011）。此外，皮质和海马区β-淀粉样蛋白斑块周围活化的小胶质细胞和星形胶质细胞所引发的反应性胶质增生表明，神经炎症是APP/PS1小鼠的另一个关键病理特征（Liu, 2021）。

尽管APP/PS1小鼠模型在阿尔茨海默病研究中起着关键作用，但关于神经炎症的不断增长的研究已经形成了一个复杂的知识体系。这一体系的特点是对细胞机制（包括小胶质细胞极化、星形胶质细胞反应性和外周免疫细胞浸润）及其与基本病理过程的相互作用的相互关联的研究。然而，对这些分散的研究努力进行系统综合仍然不足。为了填补这一空白，我们进行了文献计量分析，以明确研究前沿、量化全球贡献和合作网络，并追踪主题热点的演变，最终提供可操作的见解以指导未来的研究。

文献计量分析利用数学和统计方法对特定领域或主题的文献进行定量分析和评估（Chen et al., 2014）。作为科学计量学和知识领域可视化软件，CiteSpace可以处理多种类型数据库的数据，其主要功能包括共引用分析、共词分析和文献耦合分析（Chen, 2017）。VOSviewer是一种科学计量学和知识图谱工具，通过高质量可视化展示文献的共引用、共词和共作者网络（van Eck and Waltman, 2010）。结合这些可视化工具，我们利用文献计量学方法对APP/PS1小鼠相关神经炎症研究中的学术趋势、地理贡献、机构生产力和主题演变进行了初步分析，旨在综合出可操作的见解以指导后续实验设计。

数据来源和搜索策略

本研究选择Web of Science（WOS）Core数据库作为数据来源。我们对2005年1月至2024年12月期间发表的关于APP/PS1的文献进行了详细的计量分析。使用的检索策略如下：TS = (“APP/PS1” 或 “APP PS1” 或 “APP PS1 MICE” 或 “APP PS1 MOUSE” 或 “APP PS1 MOUSE MODEL” 或 “APP PS1 TRANSGENIC MICE” 或 “APP PS1 TRANSGENIC MOUSE”) AND TS = (Neuroinflammation or inflammation)。选定的文献类型

已发表论文的数量和趋势分析

如图2所示，过去20年中，关于APP/PS1小鼠的研究活动显示出显著的增长趋势。值得注意的是，自2015年以来涉及APP/PS1小鼠的研究发展迅速。为了更好地理解这一趋势，我们将20年分为四个阶段：初始阶段（2005–2008年）、发展阶段（2009–2014年）、加速阶段（2015–2019年）和高峰阶段（2020–2024年）。图2和表S1进一步展示了各国家/地区的论文数量

讨论

AD的特点是认知障碍、表达性言语障碍、视觉空间处理能力和执行功能障碍（Knopman, 2021）。尽管其发病机制尚未完全明了，但由细胞外Aβ组成的斑块积累以及由于Tau蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结被认为是核心的神经病理特征（Bloom, 2014）。近年来，神经炎症在AD中的作用越来越受到重视

结论

总之，这是首次对APP/PS1小鼠在AD研究中的神经炎症进行的文献计量和可视化分析。本研究为未来的APP/PS1小鼠相关研究提供了指导。过去20年中，关于APP/PS1小鼠的论文数量稳步增加，表明研究人员对此的兴趣日益浓厚。如国际合作网络图所示，中国和美国处于该网络的核心位置。

CRediT作者贡献声明

李艳：撰写——初稿、软件开发、数据整理。王海斌：撰写——初稿、软件开发、数据整理。史建荣：监督、资金获取、概念构思。谭宏生：刘青：

资助

本研究得到了国家自然科学基金（82074141）、上海交通大学跨医学研究奖（STAR项目20230101）、上海市卫生健康委员会（编号202340284）、上海市科学技术委员会（编号23DZ2290600）以及上海中医药发展与传承三年行动计划[ZY(2025–2027)-2–2-1]的资助。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。

致谢

作者感谢所有参与本研究的人员，并感谢Editage提供的语言支持。