新型钾通道激动剂XEN1101在低钾性周期性麻痹小鼠模型中的收缩力保护功效研究

《Muscle & Nerve》：Efficacy of a K+ Channel Agonist, XEN1101, For Preserving Contractility in Mouse Models of Hypokalemic Periodic Paralysis

本研究证实第二代钾通道激动剂XEN1101能有效预防和逆转低钾诱导的小鼠低钾性周期性麻痹（HypoPP）肌肉收缩力丧失。通过离体收缩力实验发现，0.30μM XEN1101即可提供50%保护效力，1μM浓度可恢复70%-100%基线收缩力。该KV7激动剂较第一代药物瑞替加滨更具安全性优势，为HypoPP临床转化提供新策略。

　　

引言

低钾性周期性麻痹（HypoPP）是一种罕见的骨骼肌离子通道病，其特征为反复发作的急性肌无力，每次持续数十分钟至数小时。发作常与低钾血症（K⁺< 3.5 mEq/L）相关，可由碳水化合物摄入、应激或腹泻等降低血钾的行为触发。目前通过生活方式调整、口服补钾和保钾利尿剂（如依普利酮）的症状管理仅部分有效。碳酸酐酶抑制剂（如乙酰唑胺或二氯苯酰胺）的预防性使用有效率仅约50%，且常引起感觉异常，并增加4-7倍肾结石风险。近期调查显示，49名HypoPP患者中半数表示日常生活受无力发作困扰。

方法

本研究采用离体收缩力测定法，评估XEN1101在携带钠通道Na_V1.4-R669H或钙通道Ca_V1.1-R528H突变的HypoPP小鼠模型中，预防低钾诱导收缩力丧失及促进力恢复的功效。实验通过直接场刺激测量等长收缩力，所有浴液含0.25μM D-筒箭毒碱以排除运动神经末梢贡献。低钾（2mM）和高钾（10mM）溶液通过NaCl替换维持恒定渗透压。

结果

代表性力追踪图显示，3μM XEN1101预处理可完全防止2mM K⁺挑战引起的HypoPP肌肉急性力丧失。时间进程实验证实，XEN1101在持续低钾挑战中维持≥90%峰值力。剂量反应曲线表明，XEN1101对两种HypoPP模型的半数有效浓度（EC₅₀）均为0.30μM，浓度≥0.1μM时与无药组已有统计学差异。在无力发作后应用1μM XEN1101，能在持续低钾条件下使收缩力恢复至基线70%-100%。对比实验显示，XEN1101对高钾性周期性麻痹（HyperPP）模型的保护效力降低5倍。

讨论

第二代K_V7通道激动剂XEN1101在低钾诱导的力丧失模型中展现出三重于瑞替加滨的效能。其 abortive 治疗能力支持其在HypoPP患者中作为发作中止疗法的潜力。钾通道激动剂对HyperPP疗效较弱的原因可能与高钾状态下钾平衡电位（E_K）去极化偏移，或异常去极化电流幅度较大有关。本研究为XEN1101在Ca_V1.1或Na_V1.4突变引起的HypoPP临床试验提供了临床前证据。

术语表

EC₅₀：达到最大生物效益50%的有效浓度；HyperPP：高钾性周期性麻痹；HypoPP：低钾性周期性麻痹；XEN1101：N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺。