《Process Safety and Environmental Protection》：Transformation of BPS to TBBPS in Brominated Wastewater Increases Toxicity: Evidence from Zebrafish Development
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双酚S（BPS）和四溴双酚S（TBBPS）对斑马鱼胚胎的发育和神经毒性研究发现，TBBPS毒性显著强于BPS（LC??分别为5.73和65.2 mg/L），二者均导致胚胎畸形、脑和脊髓损伤，并激活 FoxO、P53 等通路。BPS主要影响MAPK和神经生长因子通路，而TBBPS干扰PI3K-Akt和受体介导的致癌通路。两者均引发氧化应激、神经发生抑制和突触传递障碍，证实溴化显著增强毒性，为环境风险管控提供依据。
Ju Shen|王泽军|李泽阳|孟凌昊|金燕|钱秋慧|王学东|王慧莉
苏州科技大学环境科学与工程学院，中国苏州，215009
摘要
本文比较了双酚S（BPS）和四溴双酚S（TBBPS）在环境相关浓度下对斑马鱼胚胎的发育和神经毒性影响。这两种化合物均引发了剂量依赖性的畸形，如孵化延迟、体节缩短、脊柱弯曲和脑部畸形。TBBPS的毒性显著高于BPS（LC?? = 5.73 mg/L vs BPS的LC?? = 65.2 mg/L），且在受精后24-48小时内最为敏感。TBBPS导致了更多的脊柱/循环系统缺陷，而BPS则更多地影响了眼睛和心包。目标基因预测显示，BPS相关有228个基因发生改变，TBBPS相关有165个基因发生改变，这些基因均富集在FoxO、P53和激素信号通路中。BPS主要影响MAPK和神经营养因子通路，而TBBPS则作用于PI3K-Akt和受体介导的致癌通路。两者均引发了脑部和脊柱的氧化应激，减少了神经发生，增加了细胞凋亡，并损害了神经传递功能，表现为血清素（5-HT）水平下降和乙酰胆碱酯酶（AChE）活性抑制，从而导致行为异常。枢纽基因分析揭示了不同的作用机制：BPS通过Cdk2、Cdk6和Tyms等基因干扰神经元增殖；TBBPS则通过Plk4和Ccnb2干扰细胞周期。RT-qPCR实验进一步证实了这些差异。TBBPS的发育和神经毒性更强，表明溴化作用显著增加了其毒性，为双酚类化合物的环境风险评估提供了依据。
引言
双酚类化合物被广泛用作制造塑料、热敏纸、电子产品和阻燃材料的关键工业中间体。其中，双酚S（BPS）因其良好的热稳定性和简化的合成工艺而成为双酚A（BPA）的主要替代品，其应用范围迅速扩展，尤其是在热敏纸涂层和聚合物基消费品中（Han等人，2024年）。与此同时，四溴双酚S（TBBPS）作为BPS的溴化衍生物，由于其增强的阻燃性能，被广泛用于电子外壳、建筑材料和纺织品中（Shafi Kuttiyathil等人，2025年）。
鉴于其广泛的工业应用，近期环境监测数据显示BPS和TBBPS普遍存在于自然水体、沉积物、土壤、大气颗粒物和室内灰尘中（Xu等人，2024年）。例如，Wang等人在中国一个工业城市的水样中检测到BPS浓度范围为1.2至56 ng/L，而TBBPS浓度范围为0.1至5.3 ng/L（Wang等人，2022a）。在北方地区，Liu等人发现河流中的BPS浓度可高达78 ng/L，而在高度污染区域的沉积物间隙水中TBBPS浓度高达3.8 ng/L（Liu等人，2021b）。此外，在化学工业园区周围的土壤中，BPS浓度可达到234 ng/g（Yang等人，2025b），而在农田和公园土壤中TBBPS浓度通常低于检测限（Xu等人，2021年）。大气检测数据还显示，工业区域的BPS浓度范围为0.3至18 ng/m3（Liu等人，2017a）。尽管关于空气中TBBPS的数据较少，但Ma等人在电子废弃物拆解现场检测到其浓度高达0.8 ng/m3（Ma等人，2023a）。室内灰尘样本中也经常检测到这两种化合物：Wu等人发现办公室灰尘中的BPS浓度为15至120 ng/g，TBBPS浓度高达8.6 ng/g，尤其是在阻燃剂使用量高的区域（Wu等人，2018年）。此外，这两种化合物具有较高的脂溶性，增加了在富含脂质组织中的生物累积潜力。多项生物监测研究在人类尿液、血液甚至母乳中检测到了BPS和TBBPS（Wang等人，2023年）。有研究显示，中国东部人群中85%的尿液样本中含有BPS，浓度范围为2.5至35 ng/mL（Huang等人，2022年）。另有研究观察到孕妇血清样本中的BPS浓度高达38 ng/mL，提示其对胎儿发育存在潜在风险。这种在环境和生物样本中的广泛和频繁暴露凸显了评估其毒代动力学行为和潜在健康影响的紧迫性，尤其是在敏感的发育阶段。
上述ng/L级别的浓度代表的是背景水平下的分散存在。然而，要全面评估环境风险，必须考虑实际暴露水平可能达到低μg/L范围的情况。这并非假设，而是基于实际的环境数据。首先，未经处理的工业废水或垃圾填埋场渗滤液等污染热点可能成为极端点源。例如，有研究记录到特定工业废水中的双酚类化合物浓度高达数十μg/L（Liu等人，2021a）。其次，对于慢性生态系统暴露而言，持久性脂溶性化合物（如TBBPS）的生物累积和生物放大作用更为重要。监测数据显示，溴化阻燃剂在水生生物体内的积累量可达到水中的数千倍（Zhang等人，2023年）。受污染地区鱼类的体内组织浓度可达到μg/g（ppm）水平，这意味着其水生暴露浓度远高于环境水体中的浓度（Kelly等人，2007年）。
除了直接的环境暴露外，BPS在温和的氧化条件下可转化为TBBPS和其他溴化衍生物。例如，在含溴化物或溴酸盐的废水中，BPS在氧化应力（如臭氧或羟基自由基存在下）或温和升高的温度（≤40°C）下可转化为TBBPS（Xu等人，2023年）。随后在碱性条件下与烯丙基氯和有机溶剂反应可生成二烯丙基醚衍生物，这些衍生物可能进一步溴化生成高溴化阻燃剂，如TBBPS双(2,3-二溴丙基)醚。这些转化反应不需要极端温度或压力，表明它们可能在自然或人工环境中发生，尤其是在工业废水系统中（Yuan等人，2024年）。这些转化过程增加了环境和毒理学的复杂性。特别是通过高级氧化或光化学反应形成的溴化副产物可能具有更高的毒性和持久性（Wang等人，2022b）。溴酸盐是水处理的副产物，被国际癌症研究机构（IARC）归类为2B类可能的致癌物。为了降低这些风险，许多国家对饮用水中的溴酸盐设定了严格的监管限值（0.01 mg/L），如中国的GB 5749-2022标准、欧盟指令（2020/2184）和美国EPA法规（Moore和Chen，2006年）。为了制定科学合理的含母体化合物及其转化产物的废水排放标准，需要明确一个关键问题：BPS的环境转化产物（如TBBPS）是否具有更高的毒性和持久性。
鉴于这些考虑，本研究旨在使用斑马鱼（Danio rerio）模型系统地研究和比较BPS和TBBPS的早期发育毒性和潜在的毒理机制。斑马鱼作为一种成熟的脊椎动物模型，为高通量发育和神经毒性测试提供了独特优势。该研究结合了表型观察与转录组学和机制分析，为环境风险评估、法规制定和绿色化学设计提供了关键证据。最终，这些发现有助于我们理解环境疾病的病因，并为控制水生环境中的含溴污染物提供科学支持。
实验试剂和仪器
本研究使用的主要化学试剂是BPS和TBBPS。BPS（CAS编号80-09-1，纯度99.5%）购自上海阿拉丁生化科技有限公司，TBBPS（CAS编号1163-19-5，纯度≥96%）购自上海麦克林生化科技有限公司。在整个实验过程中，使用99.9%的丙酮作为BPS和TBBPS的溶剂，丙酮由中国杭州的浙江中兴化学试剂公司提供。
BPS和TBBPS对斑马鱼早期发育的毒性
根据ECOSAR应用软件的预测，BPS和TBBPS对鱼类、水蚤和绿藻的毒性程度不同。TBBPS的LC??或EC??值显著低于BPS（表S3），表明其毒性潜力更高。因此，使用以预测的LC??值为中心的梯度浓度对6小时大的斑马鱼胚胎进行暴露，并分别对BPS（R2 = 0.956）和TBBPS（R2 = 0.953）拟合了剂量-反应曲线。
BPS及其卤化衍生物的环境归趋和毒理学问题
随着对BPA及相关双酚类化合物的内分泌干扰效应和健康风险研究的增加，人们越来越关注它们的毒性。为了减轻BPA带来的环境和健康危害，逐渐引入并广泛应用了结构类似、化学稳定性更高、合成途径更高效的替代品，如BPS和双酚F（BPF）。
结论
本研究采用斑马鱼模型系统评估了BPS和TBBPS的发育和神经毒性效应，揭示了它们共有的和不同的毒性机制。这两种化合物均引发了剂量依赖性的胚胎畸形和神经行为异常，其中TBBPS的毒性显著高于BPS。生物信息学分析表明，虽然这两种双酚类化合物都作用于重叠的信号通路（包括FoxO和与癌症相关的通路），
CRediT作者贡献声明
王泽军：撰写 – 审稿与编辑。朱沈：撰写 – 初稿、方法学、数据整理、概念构思。孟凌昊：数据可视化、监督、实验设计。李泽阳：数据可视化、监督、实验设计。金燕：数据可视化、监督、实验设计。钱秋慧：数据可视化、监督、实验设计。王慧莉：数据可视化、监督、实验设计。王学东：数据可视化、监督、实验设计。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。
致谢
本研究得到了中国国家自然科学基金（32071617）和江苏省自然科学基金（BK20231341）的共同支持。
