《Neuropsychopharmacology》：The psychoactive cannabinoid THC inhibits peripheral nociceptors by targeting NaV1.7 and NaV1.8 nociceptive sodium channels
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本研究揭示了精神活性大麻素△9-四氢大麻酚（THC）的一种独立于大麻素受体的外周镇痛新机制。研究人员发现THC可直接作用于痛觉神经元的电压门控钠通道Nav1.7和Nav1.8，通过局部麻醉药结合位点抑制钠电流，降低神经元兴奋性。该发现为开发非成瘾性外周镇痛药物提供了新靶点，对疼痛管理领域具有重要意义。
长久以来，大麻的镇痛作用被归因于其精神活性成分△9-四氢大麻酚（THC）通过中枢大麻素受体（CB1）介导的机制。然而，这种中枢作用常伴随成瘾、认知障碍等副作用，限制其临床应用。近年来，非精神活性大麻素（如CBD、CBG）被证实可直接抑制外周痛觉神经元的电压门控钠通道（Nav），但THC是否具有类似外周靶点一直未知。发表于《Neuropsychopharmacology》的这项研究首次揭示，THC可直接作用于痛觉关键钠通道Nav1.7和Nav1.8，通过局部麻醉药（LA）结合位点抑制神经元兴奋性，为理解大麻素镇痛提供了新视角。
关键技术方法
研究采用全细胞膜片钳技术，在大鼠三叉神经节（TG）原代痛觉神经元（胞体直径≤25μm）及表达人源Nav1.1-1.8通道的HEK293T/ND7/23细胞中，分析THC对动作电位 firing 和钠电流的调控。通过定点突变（如hNav1.8-F1759A/Y1766A）验证LA结合位点的作用，并比较THC与CBD、CBG、CBC等大麻素对不同Nav亚型的选择性。
研究结果
THC抑制痛觉神经元动作电位发放
电流钳记录显示，THC（1-10μM）浓度依赖性地抑制TG痛觉神经元的动作电位 firing（图1）。即使存在河豚毒素（TTX，100nM）部分阻断TTX敏感（TTX-S）电流，THC仍能显著抑制 firing，提示其作用于TTX抵抗（TTX-R）钠通道。
THC优先抑制痛觉神经元的TTX-R钠电流
在电压钳模式下，THC（10μM）使TTX-R钠电流峰值降低约35%，并引起激活曲线右移（约11mV）和快失活曲线左移（约6mV）。此外，THC显著增强慢失活，使稳态可用性曲线左移约11mV（图2）。相比之下，THC对非痛觉神经元（胞体≥35μm）的TTX-S电流抑制较弱（约15%），表明其对痛觉神经元具有选择性。
THC特异性靶向Nav1.7和Nav1.8通道
在异源表达体系中，THC浓度依赖性地抑制hNav1.7（IC50=8.4μM）和hNav1.8（IC50=9.5μM），但对Nav1.1-1.6无显著影响（图3）。这种选择性抑制与痛觉神经元中Nav1.7（TTX-S）和Nav1.8（TTX-R）的核心作用一致。
THC通过局部麻醉药结合位点发挥作用
THC引起hNav1.7和hNav1.8稳态失活曲线左移（分别约6mV和13mV），符合状态依赖性阻断特征。LA结合位点突变（hNav1.8-F1759A/Y1766A）使THC抑制效力显著降低，并取消其状态依赖性阻断效应（图4），证实THC直接作用于LA保守位点。
不同大麻素对Nav亚型的选择性差异
THC与CBD、CBG、CBC均能抑制hNav1.7，且效力相近；但对hNav1.8，THC和CBC的抑制作用弱于CBD和CBG（图5），提示Nav1.8可区分大麻素的结构特征（如THC的环醚结构可能降低其与LA位点的亲和力）。
结论与意义
本研究首次阐明THC通过直接结合Nav1.7和Nav1.8的LA位点，抑制外周痛觉神经元兴奋性。该机制独立于CB1受体，避免了中枢副作用，为开发靶向外周Nav通道的镇痛药物提供了新策略。尽管THC对Nav1.8的效力低于部分非精神活性大麻素，但其双靶点特性（同时抑制Nav1.7和Nav1.8）可能更有效阻断痛觉信号传递。未来设计外周限制性THC衍生物，有望实现高效镇痛且无精神活性风险。
