《Scientific Reports》：Latent tuberculosis infection in high TB disease burden countries dysregulates cellular and immunological profiles which is further enhanced with uncontrolled hyperglycemia
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本文推荐一项针对结核病(TB)高负担地区重要公共卫生问题的研究。为探究糖尿病(DM)与潜伏性结核感染(LTBI)共存对宿主免疫应答的影响，研究人员开展了此项观察性研究。他们通过全血转录组微阵列分析和细胞因子检测，发现LTBI和DM（尤其是未控制高血糖，H-DM）可协同导致宿主先天免疫相关基因下调、炎症和代谢通路失调，从而增加活动性结核病发生风险。该研究强调了在结核病流行人群中有效控制糖尿病的重要性。
在全球范围内，结核病（Tuberculosis, TB）依然是一个沉重的公共卫生负担，而糖尿病（Diabetes Mellitus, DM）的患病率正在迅速上升。这两种疾病在巴基斯坦等高负担国家共存，带来了严峻的健康挑战。尤其值得关注的是，糖尿病会使潜伏性结核感染（Latent Tuberculosis Infection, LTBI）进展为活动性结核病的风险增加三倍。然而，人们对这两种疾病共存时，如何影响宿主对抗结核菌的免疫防御机制，却知之甚少。这就像一场发生在体内的“静默战争”，糖尿病可能悄然削弱了身体的防御工事，使得潜伏的结核菌有机可乘。为了揭开这个谜团，一支研究团队深入探索了糖尿病与潜伏结核感染交织作用下，人体免疫系统的微妙变化，其研究成果发表在《Scientific Reports》上。
为了回答上述问题，研究人员在巴基斯坦开展了一项观察性研究。他们招募了年龄和性别匹配的四组参与者：健康 endemic controls (EC)、单纯LTBI、单纯DM以及同时患有DM和LTBI（DM-LTBI）的个体。所有参与者均接受了QuantiFERON-TB Gold (QFT-G) 检测以诊断LTBI，并检测糖化血红蛋白（HbA1c）以评估血糖控制情况（控制组C-DM：HbA1c 6.5-8%；未控制高血糖组H-DM：HbA1c >8%）。研究的关键技术包括：1) 使用QFT-G检测干扰素-γ（IFN-γ）水平以评估结核特异性免疫应答；2) 运用Clariom S微阵列进行全血转录组分析，筛选差异表达基因（Differentially Expressed Genes, DEGs），筛选标准为 |log2FC|>2 且 p<0.05；3) 利用clusterProfiler等R软件包对差异基因进行基因本体论（Gene Ontology, GO）、京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG）、WikiPathways和Reactome通路富集分析；4) 使用Gedit工具和LM22、ImmunoState参考矩阵进行免疫细胞反卷积分析，以推断样本中免疫细胞比例的变化。
研究结果
描述性数据和IFN-γ反应
研究人群包括100名参与者（EC=22, LTBI=29, DM=30, DM-LTBI=19）。糖尿病患者年龄显著更大。与EC组相比，LTBI组和DM-LTBI组在结核特异性抗原（TB1和TB2）刺激后产生的IFN-γ水平显著更高，而DM组则较低，这证实了LTBI状态的存在和结核特异性T细胞反应。
LTBI和DM对宿主转录组的独特影响
与EC组相比，LTBI个体显示出187个差异表达基因（DEGs），其中183个下调。下调的基因主要与抗原呈递（如HLA-DRB5, HLA-DQA1）和先天免疫（如TLR10, CHI3L1, PI3）相关。这表明LTBI状态下，宿主的抗原呈递能力和部分先天免疫反应受到抑制。
与EC组相比，DM个体显示出182个DEGs。基因集富集分析（GSEA）显示，中性粒细胞脱颗粒、先天免疫和免疫相关通路基因下调（如GNLY, PRF1），而一些与炎症和代谢相关的基因上调。这反映了糖尿病相关的免疫失调和代谢改变。
值得注意的是，LTBI/EC和DM/EC比较中存在22个共同的下调基因，包括与免疫反应（CHI3L1, PECAM1）、mRNA加工（SNRPN）和细胞代谢（TALDO1, SLC2A3）相关的基因，提示LTBI和DM在抑制这些通路上存在重叠效应。
DM与LTBI共存的叠加效应
当比较DM-LTBI组与LTBI组时，发现了333个DEGs，其中321个（96.3%）在DM-LTBI中上调。上调的基因富集于Toll样受体信号通路、中性粒细胞脱颗粒、抗原呈递、干扰素信号和细胞因子信号等炎症和免疫激活通路（如HLA-DRB5, S100A8, TLR1/4/8, MMP9）。同时，一些与胰岛素代谢和氧化应激相关的基因（如ND6, PSMC3）下调。这表明在LTBI基础上合并DM，会进一步加剧炎症反应，但同时可能损害代谢平衡和线粒体功能。
未控制高血糖（H-DM）的关键作用
在糖尿病患者中，无论LTBI状态如何，H-DM与C-DM相比，显示出不同的转录谱。特别是在DM-LTBI亚组内，比较H-DM和C-DM个体，发现了333个DEGs。H-DM个体表现出与蛋白质合成（核糖体蛋白基因RPL5/7/21/34, RPS17等）和细胞生长相关的基因上调，而核糖体生物发生和RNA加工相关基因下调。免疫细胞反卷积分析进一步揭示，H-DM个体的免疫特征以中性粒细胞为主，并且M2巨噬细胞比例下降，提示向促炎状态转变和免疫调节功能受损。
与已发表研究的验证
研究人员将本研究中的LTBI相关DEGs与多个已发表的活动性结核病风险基因签名进行比较，未发现重叠，支持了LTBI状态的独特性。将DM相关DEGs与Eckold等人的多国研究（TANDEM队列）比较，发现了42个共同基因，这些基因在细胞信号传导、蛋白质分泌等通路富集，验证了本研究发现在不同人群中的可重复性。H-DM DM-LTBI相关的DEGs也与TANDEM研究有100个基因重叠，并共同指向蛋白质生物合成和氧化磷酸化通路失调。
研究结论与意义
本研究通过详细的转录组学分析揭示，在结核病高负担地区，潜伏性结核感染和糖尿病，特别是未控制的高血糖，会协同导致宿主免疫代谢网络的显著失调。这种失调表现为先天免疫和抗原呈递功能受损，同时炎症反应、蛋白质合成和某些免疫通路（如TLR信号）过度激活，而胰岛素代谢和氧化磷酸化等关键代谢过程受到抑制。这种“低免疫力”与“高炎症”并存的状态，如同防御系统既反应迟缓又混乱无序，很可能共同创造了有利于潜伏结核菌复燃并进展为活动性结核病的微环境。
研究的发现具有重要的临床和公共卫生意义。首先，它从分子机制上解释了糖尿病作为结核病危险因素的原因，强调了在结核病流行地区对糖尿病患者进行LTBI筛查和有效血糖管理的双重重要性。其次，研究识别出的关键失调通路（如TLR信号、MMP9、氧化磷酸化）为未来开发针对糖尿病合并LTBI患者的宿主导向疗法（Host-Directed Therapy, HDT）提供了潜在的靶点。例如，调节TLR活性或补充维生素D（已知可经TLR诱导抗菌肽）可能成为辅助治疗策略。最后，研究也指出了像二甲双胍这类常用降糖药可能通过免疫调节作用对结核病结局产生积极影响，值得进一步研究。
该研究的一个局限性在于其横断面设计，无法直接观察参与者向活动性结核病的进展。未来需要更大样本的纵向研究来验证这些转录组特征预测结核病发病风险的能力，并探索不同降糖治疗方案对宿主抗结核免疫的具体影响。总之，这项研究深化了我们对糖尿病与结核感染相互作用机制的理解，为在双重疾病负担下制定更有效的预防和干预策略提供了重要的科学依据。
