《Scientific Reports》：Identification and verification of SPP1 in anoikis as a prognostic biomarker for intestinal metaplasia and gastric cancer
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本研究针对胃癌(GC)前病变肠上皮化生(IM)缺乏有效生物标志物的问题，通过多组学分析首次揭示分泌性磷蛋白1(SPP1)在Control-IM-GC级联中的表达规律。研究发现SPP1通过调控细胞周期S/G2期转换促进胃癌进展，并与肿瘤免疫微环境(TME)中TAM浸润及CTLA4表达显著相关，为胃癌早期诊断和免疫治疗提供了新的靶点。
胃癌是全球范围内发病率和死亡率均位居前列的恶性肿瘤，其发展过程往往遵循"Correa级联"模式：从正常胃黏膜经历肠上皮化生(IM)这一癌前病变阶段，最终进展为胃癌。由于早期症状隐匿，多数患者确诊时已处于晚期，因此寻找能够预警IM向GC转化的生物标志物具有重要意义。失巢凋亡(anoikis)是一种因细胞脱离细胞外基质而诱发的程序性死亡，肿瘤细胞通过获得失巢凋亡抵抗能力实现在血液循环中的存活和远处转移。然而，目前尚缺乏能够同时涵盖IM和GC的失巢凋亡相关生物标志物。
针对这一科学问题，吴凯瑞等人在《Scientific Reports》上发表了题为"Identification and verification of SPP1 in anoikis as a prognostic biomarker for intestinal metaplasia and gastric cancer"的研究论文。该研究通过整合TCGA、GEO等公共数据库，结合32例临床样本验证和体外实验，首次系统阐述了SPP1基因在Control-IM-GC级联中的表达特征和功能机制。
研究人员主要运用了多组学数据分析（包括差异表达分析、WGCNA、ceRNA网络构建）、免疫浸润分析（CIBERSORT算法）、单细胞RNA测序(scRNA-seq)以及实验验证（RT-qPCR、Western blot、细胞功能实验）等关键技术方法。临床样本来源于安徽中医药大学第二附属医院经伦理审查批准的32例胃黏膜组织。
3.1 生物信息学分析结果
通过差异表达分析发现SPP1在IM和GC组织中显著上调，WGCNA确定其与GC显著相关的核心基因。ceRNA网络分析揭示了SPP1可能受miR-181a-5p等miRNA的调控。功能富集分析表明SPP1参与免疫反应和维生素消化吸收等通路。
3.1.5 免疫浸润分析结果
SPP1表达与肿瘤微环境中多种免疫细胞浸润相关，特别是与M0/M1型巨噬细胞和调节性T细胞(Treg)呈正相关，与CTLA4表达显著正相关。
3.1.6 单细胞测序数据分析结果
scRNA-seq显示SPP1在GC样本的多种细胞类型中显著高表达，特别是在肿瘤相关巨噬细胞(TAM)中，其表达水平与TAM特征模块评分呈正相关(r=0.71)。
3.2 人胃组织验证
RT-qPCR和Western blot结果一致证实SPP1在Control-IM-GC级联中表达逐步升高，GC组织中的表达显著高于IM和正常组织。
3.3 体外细胞实验验证
SPP1敲低显著抑制MGC-803细胞的增殖和迁移能力，促进细胞凋亡，并引起S/G2期阻滞，表明SPP1通过促进细胞周期进程支持胃癌细胞生存。
研究结论表明，SPP1作为失巢凋亡相关基因，在胃黏膜癌变过程中发挥重要作用。其表达水平与患者预后显著相关，高表达SPP1提示不良预后（HR=3.997）。机制上，SPP1通过促进细胞周期S/G2期转换加速肿瘤进展，并调控肿瘤免疫微环境。该研究首次将SPP1与IM/GC的失巢凋亡机制相联系，为胃癌的早期诊断和免疫治疗提供了新的生物标志物和潜在靶点。然而，研究也存在临床样本量有限、缺乏体内实验验证等局限性，需要更大规模的前瞻性研究进一步证实SPP1的临床价值。
