磷酸葡萄糖异构酶通过钙离子内流依赖性炎症反应调控瘢痕疙瘩成纤维细胞迁移的机制研究

《Future Science OA》：Phosphoglucose isomerase directs the inflammatory response, calcium influx and fibroblast migration in keloids

本文首次揭示磷酸葡萄糖异构酶（PGI）在瘢痕疙瘩中通过调控钙离子内流和炎症因子（如IL-6、TNF-α）表达，驱动成纤维细胞迁移及纤维化活性。研究证实抑制PGI可降低α-SMA、胶原蛋白I和TGF-β水平，为靶向PGI治疗病理性瘢痕提供新策略。

　　

引言

瘢痕疙瘩作为一种超出原伤口边界的增生性瘢痕，其病理特征包括成纤维细胞过度增殖、胶原沉积异常及持续性炎症反应。研究表明，瘢痕疙瘩成纤维细胞（KFs）存在代谢重编程，表现为糖酵解增强和氧化磷酸化减弱。磷酸葡萄糖异构酶（PGI）作为糖酵解关键酶，同时具有细胞因子样功能（如自分泌运动因子AMF），但其在瘢痕疙瘩中对钙信号和炎症通路的调控机制尚未明确。

方法

研究采集6例瘢痕疙瘩患者和6例正常皮肤组织的成纤维细胞，通过免疫组化、免疫荧光、Western blot和RT–PCR分析PGI表达及功能。利用PGI抑制剂赤藓糖-4-磷酸（ER4P）干预细胞，通过划痕实验评估迁移能力，钙检测试剂盒测定胞内Ca²⁺浓度，并分析炎症因子（IL-33、NF-κB、TNF-α等）表达。

结果

1. 1.
   PGI在瘢痕疙瘩中高表达：免疫组化显示瘢痕疙瘩真皮层PGI表达显著高于正常皮肤，且与波形蛋白（vimentin）共定位提示其主要表达于成纤维细胞。单细胞RNA测序数据进一步证实PGI在瘢痕疙瘩成纤维细胞、肌成纤维细胞和巨噬细胞中高表达。
2. 2.
   PGI调控纤维化活性：Western blot显示KFs中PGI、α-SMA和胶原蛋白I表达升高，ER4P处理后上述蛋白及TGF-β mRNA水平均下降。
3. 3.
   PGI促进炎症反应：KFs中IL-33、NF-κB、TNF-α、IL-1和IL-6的mRNA水平显著上调，ER4P干预后炎症因子表达受抑制。
4. 4.
   PGI增强钙内流：KFs基线钙含量高于正常成纤维细胞（NFs），经内质网Ca²⁺-ATP酶抑制剂毒胡萝卜素（TG）刺激后，KFs胞质Ca²⁺峰值更高，ER4P处理可逆转该现象。
5. 5.
   抑制PGI延缓细胞迁移：划痕实验表明KFs迁移速度快于NFs，ER4P处理后KFs迁移能力显著降低。

讨论

PGI通过协调炎症反应与钙信号通路，驱动瘢痕疙瘩的纤维化进程。其机制可能涉及PGI介导的TGF-β/SMA通路激活及Ca²⁺依赖性细胞迁移。研究首次揭示PGI抑制剂ER4P可通过阻断钙内流和炎症因子释放抑制瘢痕发展，为靶向代谢-炎症轴治疗病理性瘢痕提供新视角。

结论

PGI在瘢痕疙瘩中高表达，并通过钙内流依赖性炎症反应调控成纤维细胞迁移与纤维化活性，靶向PGI可能成为瘢痕疙瘩的潜在治疗策略。