《Human Vaccines & Immunotherapeutics》：Vaccine expression systems and maternal/neonatal factors: Impacts on hepatitis B immunization efficacy in preterm infants
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本综述系统分析了699例完成乙肝疫苗全程接种的早产儿免疫效果，发现采用统一酵母表达系统的疫苗能显著提升抗体几何平均浓度（GMC）（1281.26 vs 691.91 mIU/mL, P<0.001），而极早产儿（<28周）虽血清保护率（SPR）达100%，但GMC呈现特殊高值（3735.59 mIU/mL）。研究为优化早产儿乙肝免疫策略提供了关键证据。
研究背景
全球早产儿数量持续上升，对乙型肝炎（hepatitis B）预防提出特殊挑战。虽然乙肝疫苗接种被广泛推荐，但早产儿因免疫系统功能不成熟、母传抗体水平较低且衰减较快，其免疫应答模式及影响因素仍需深入探讨。中国通过实施全民新生儿疫苗接种计划，已使5岁以下儿童乙型肝炎表面抗原（HBsAg）血清阳性率从1992年的9.67%降至2021年的0.30%，但当前水平仍高于2030年全球目标（<0.1%）。本研究旨在评估早产儿完成乙肝疫苗全程接种后的免疫应答，并识别影响免疫原性的关键因素。
材料与方法
研究在江苏省泰州市开展，采用前瞻性、基于人口的出生队列设计。研究对象为2023年7月1日至2024年6月30日期间出生的所有活产早产儿（胎龄<37周）。通过江苏省预防接种综合服务管理信息系统收集围产期数据和疫苗接种史。疫苗接种策略根据母亲HBsAg状态和婴儿出生体重进行分层：HBsAg阴性母亲所生婴儿接受标准3剂次接种；HBsAg阳性母亲所生且出生体重<2000克者接受4剂次加速程序（0、1、2、7月），并均在出生后24小时内注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）。根据疫苗所用酵母表达系统的一致性，将接种类型分为“统一表达系统”（所有剂次使用同种酵母系统）和“混合表达系统”（剂次间使用不同酵母系统）。研究最终纳入699例完成全程接种的早产儿，在接种后1-2个月采集静脉血，采用化学发光免疫分析法定量检测抗-HBs抗体水平。血清保护率（SPR）定义为抗-HBs≥10 mIU/mL的比例，抗体几何平均浓度（GMC）经对数转换后计算。
研究结果
总体免疫应答极为强劲，SPR达到99.43%，GMC为986.36 mIU/mL，其中95.28%的婴儿获得了高水平保护（抗-HBs≥100 mIU/mL）。按人口学和临床特征分层分析显示，各亚组的SPR均维持在极高水平（均超过99.0%），但GMC存在一定差异。极早产儿（胎龄<28周）的GMC显著高于其他胎龄亚组，达到3735.59 mIU/mL，而中度早产（32至<34周）和晚期早产（34至<37周）婴儿的GMC分别为854.15 mIU/mL和989.04 mIU/mL。HBsAg阳性母亲所生的早产儿（n=29）仍保持了96.55%的SPR，但其GMC（572.18 mIU/mL）低于HBsAg阴性母亲所生婴儿（1016.17 mIU/mL）。疫苗相关因素分析揭示，接种统一表达系统疫苗的婴儿，其GMC（1281.26 mIU/mL）显著高于接种混合表达系统疫苗的婴儿（691.91 mIU/mL），差异具有统计学意义（P<0.001）。此外，完成全程接种所需时间较长的婴儿，其GMC有增高的趋势，但未达统计学显著性。
讨论
本研究证实，在当前指南推荐的接种策略下，乙肝疫苗能在早产儿中诱导出强劲的免疫应答。极早产儿表现出异常高的GMC，可能与其独特的免疫状态有关，但需注意样本量较小的限制。对于HBsAg阳性母亲所生的早产儿，联合HBIG和加速接种程序能有效预防母婴传播，并产生良好的保护性免疫。一个特别值得关注的发现是，疫苗表达系统的一致性（统一 vs 混合）是影响抗体反应强度的关键可调控因素。这可能是由于统一的表达系统能产生更一致的抗原糖基化、折叠和呈递，从而更有利于B细胞的反复激活和抗体亲和力成熟。相比之下，喂养方式等宿主因素在本研究中未显示出显著影响，提示疫苗本身的因素可能比某些宿主因素对免疫应答的影响更大。研究的局限性包括缺乏足月儿对照组、未直接测量母传抗体的潜在影响，以及可能存在选择偏倚（仅纳入完成全程接种者）。
结论
乙肝疫苗在早产儿中能诱导高水平的血清保护反应。疫苗表达系统的一致性作为可优化的因素，对提升抗体反应幅度具有重要影响。这些发现为在易感的早产儿群体中优化早期乙肝免疫策略提供了科学依据，有助于推动消除乙型肝炎的公共卫生进程。未来需要开展长期随访研究以评估保护性免疫的持久性。
