《Infection and Immunity》：Treponema pallidum’s neural invasion: from blood-brain barrier breach to immune sabotage
编辑推荐：
本综述系统梳理了梅毒螺旋体（Treponema pallidum）突破血脑屏障（BBB）入侵中枢神经系统（CNS）的最新机制研究，重点探讨了其膜蛋白（如Tp47、Tp0751）通过破坏内皮连接、激活炎症通路（如PI3K/AKT、NF-κB）促进神经侵袭的分子机制，并分析了宿主免疫应答（如Th17/Treg失衡、CXCL13介导的B细胞募集）在神经梅毒（neurosyphilis）病理损伤中的作用，为揭示其发病机制提供了新视角。
ABSTRACT
神经梅毒是由梅毒螺旋体引起的中枢神经系统感染性疾病。随着全球梅毒发病率回升，神经梅毒再次流行，但其发病机制研究仍面临挑战。梅毒螺旋体具有极强的侵袭力和免疫逃逸能力，能快速突破血脑屏障入侵中枢神经系统；同时其诱导的免疫反应可能导致组织损伤并加速疾病进展。此外，宿主因素和梅毒螺旋体基因型与神经梅毒易感性相关。本综述系统总结了神经梅毒的最新研究进展，重点阐述了梅毒螺旋体对血脑屏障的影响、与宿主的免疫相互作用及组学研究，以期为神经梅毒发病机制的未来研究提供方向。
DISRUPTION OF THE INTEGRITY OF THE ENDOTHELIAL BARRIER
梅毒螺旋体侵袭力极强，可通过皮肤破损或直接穿透黏膜侵入人体。初期定植时，病原体黏附于上皮细胞和细胞外基质（ECM）成分。穿透上皮后，梅毒螺旋体快速局部增殖，通过淋巴和血行途径播散。血管内皮细胞是其感染的关键环节：螺旋体通过改变血管通透性、诱导血管炎症和组织损伤，突破内皮屏障。其独特的扁平波形形态和周质运动结构有助于穿透血管壁。当螺旋体附着于毛细血管内壁时，会分解黏多糖物质，导致富含黏多糖的血管塌陷；同时，黏多糖和唾液酸还能抑制抗体结合、补体激活和吞噬作用，促进免疫逃逸。此外，梅毒螺旋体透明质酸酶可作为扩散因子，降解宿主透明质酸以促进组织播散。研究表明，螺旋体可能通过细胞旁路和胆固醇依赖性途径迁移穿透内皮细胞，并通过激活pAKT1/pSer39-vimentin信号通路降解微血管内皮细胞周围的纤连蛋白基质，增强穿透能力。
梅毒螺旋体外膜脆弱且缺乏典型革兰阴性菌的脂多糖（LPS），但能产生多种脂蛋白，通过膜蛋白与内皮细胞相互作用破坏屏障功能。例如，Tp0136蛋白通过PI3K/AKT通路改变血管通透性并促进血管生成；Tp47通过ERK1/2-NF-κB通路和活性氧（ROS）增加内皮通透性；Tp0965通过MAPK通路诱导ICAM-1和E-选择素表达；Tp92通过NLRP3/caspase-1和MyD88/NF-κB通路引起内皮细胞损伤。这些蛋白的相互作用为梅毒螺旋体的血行播散提供了分子基础。
PENETRATION OF THE BLOOD-BRAIN BARRIER
突破血管内皮屏障后，梅毒螺旋体可迅速入侵中枢神经系统。动物实验显示，感染数天后兔脑脊液（CSF）中即可检测到螺旋体。血脑屏障是其主要屏障，由脑毛细血管内皮细胞、基底膜和脉络丛组成。研究发现，梅毒螺旋体能刺激脑微血管内皮细胞（BMECs），降低ECM调节蛋白表达并引起结构改变，为播散创造条件。电镜扫描显示螺旋体可体外黏附于BMECs膜，其中黏附素蛋白Tp0751通过层粘连蛋白受体介导结合尤为关键。螺旋体还能调节BMECs中与细菌黏附、内皮刺激和免疫反应相关的基因表达。在人脑微血管内皮细胞（HCMEC/D3）中，梅毒螺旋体刺激IL-1β产生，增强ADAMTS5表达并增加屏障通透性。
除细胞途径外，梅毒螺旋体可通过细胞旁路穿越血脑屏障而不破坏其完整性。其利用胆固醇依赖性、脂筏介导的内吞机制穿透内皮屏障，并破坏主要内皮连接蛋白VE-钙黏蛋白的结构。大脑富含胆固醇（约占全身25%），主要由星形胶质细胞产生，这一特性为螺旋体入侵中枢神经系统提供了便利。此外，Tp0751可诱导细胞凋亡并促进炎症因子IL-6释放，影响紧密连接蛋白表达。有研究推测螺旋体可能通过“特洛伊木马”机制藏匿于巨噬细胞内进入中枢神经系统，但该假说仍需进一步验证。
IMMUNE RESPONSE AGAINST T. PALLIDUM INFECTION
梅毒螺旋体有效逃逸宿主免疫攻击是其持久感染的关键。神经梅毒的病理特征之一是中枢神经系统内强烈且局灶化的神经免疫反应，但无直接神经元损伤。患者脑组织可见体液和细胞免疫激活，以及多种炎症细胞血管周围浸润。
INNATE IMMUNITY
小胶质细胞作为中枢神经系统固有免疫细胞，在神经梅毒中显著激活。螺旋体通过破坏其自噬功能实现免疫逃逸：例如通过激活mTORC1信号通路抑制TFEB介导的溶酶体生成，或抑制己糖激酶2影响糖酵解，进而阻碍自噬体-溶酶体融合。Tp47蛋白通过PI3K/AKT/mTOR通路诱导自噬和细胞死亡，并抑制小胶质细胞迁移；还可通过内质网应激通路PERK/ATF4和IRE1/XBP1增强HMC3细胞的吞噬活性。自然杀伤（NK）细胞在神经梅毒患者外周血中比例下降，螺旋体通过黏附血小板释放MHC I类分子并转移至其表面，形成“伪表达”，进而与NK细胞表面KIR2DL3受体结合，逃逸识别和杀伤。
T CELL-MEDIATED RESPONSE
CD4+T细胞是主要应答细胞。在非人灵长类模型中，中枢神经系统内T细胞（尤其是CD4+T细胞）比例随时间增加。神经梅毒患者脑脊液中Th17细胞和IL-17水平显著升高，且与疾病进展正相关；IL-17通过促进IL-6、IL-8和ICAM-1合成加剧局部炎症，并激活NADPH氧化酶或黄嘌呤氧化酶通路产生活性氧，破坏血脑屏障紧密连接。调节性T细胞（Treg）在神经梅毒发展中起重要作用：患者外周血Treg细胞数量高于无神经症状者，而症状性神经梅毒患者Treg水平低于无症状者，提示早期Treg过度激活可能促进螺旋体存活，晚期则无法抑制T细胞介导的组织损伤。此外，CD8+T细胞在患者中比例升高，CD8+IFN-γ+细胞可作为鉴别神经梅毒的潜在指标。lncRNA-ENST00000421645在神经梅毒患者CD4+T细胞中高表达，通过海绵吸附PCM1增加IFN-γ表达，可能参与内皮损伤和炎症细胞聚集。
B CELL-MEDIATED RESPONSE
B细胞在神经梅毒中枢神经系统病理损伤中起关键作用。患者脑脊液中CD19+B细胞、记忆B细胞和鞘内免疫球蛋白水平升高。趋化因子CXCL13在脑脊液中浓度显著上升，可招募B细胞形成异位生发中心，引发异常体液免疫反应。CXCL13浓度及其商值（QCXCL13）可作为神经梅毒诊断和疗效预测的生物标志物。
FACTORS AFFECTING SUSCEPTIBILITY TO NEUROSYPHILIS
宿主基因多态性影响神经梅毒风险：TLR1（1805 T→G）、TLR2（2258 G→A）和TLR6（745 C→T）单核苷酸多态性（SNP）与较高发病风险相关；IL-10启动子-1082 GG和-592 CC基因型频率在患者中升高，可能导致IL-10过度产生，抑制促炎反应并促进感染持续。梅毒螺旋体基因型也与神经侵袭性相关，如14d/f型在部分人群中显示更强神经侵袭力。HIV共感染虽不增加发病风险，但可能使神经系统症状更早出现且治疗反应不佳。
OMICS RESEARCH AND NEUROSYPHILIS
代谢组学研究发现神经梅毒患者脑脊液中N-乙酰-L-酪氨酸、D-甘露糖、L-古洛糖酸-γ-内酯和次黄嘌呤等代谢物水平异常，其中L-古洛糖酸-γ-内酯作为维生素C前体，其下降可能与神经炎症相关。色氨酸-犬尿氨酸通路代谢物（如5-羟基-L-色氨酸）水平改变，组氨酸、胆红素升高，前列腺素E2和α-卡姆洛烯酸下降，提示代谢紊乱参与病理过程。CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL10和CXCL13等趋化因子家族成员在患者中显著高表达，其中CXCL8可通过激活CXCR1/CXCR2促进基质金属蛋白酶（MMP）合成，破坏血脑屏障。整合孟德尔随机化与转录组数据的研究发现METAP2为潜在关键生物标志物。
CONCLUSIONS AND OUTLOOK
神经梅毒发病机制复杂，梅毒螺旋体通过膜蛋白介导的血脑屏障穿透和免疫调节是其核心环节。未来研究需结合体外培养技术突破和新动物模型开发，深入探索螺旋体-宿主相互作用，并从代谢组学、宿主遗传学等角度筛选特异性生物标志物，为防治策略提供新思路。
