《Renal Failure》：Mortality prediction in hemodialysis patients using heart rate variability and skin sympathetic nerve activity
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本综述创新性地整合动态自主神经系统（ANS）标志物——心率变异性（HRV）与皮肤交感神经活动（SKNA），构建了血液透析（HD）患者全因死亡率预测列线图模型。该模型包含糖尿病、DBP2h、RMSSD240、ΔNnmean30、ΔApEn30及ΔaSKNA240六个变量，其1年、2年、3年预测AUC分别达0.764、0.749、0.805，内部验证显示模型稳健。研究揭示了透析诱导的自主神经不稳定性在长期预后中的关键作用，为高危患者的早期识别和个性化干预提供了实用工具。
研究背景
维持性血液透析（HD）患者面临显著升高的全因死亡风险，年死亡率接近15%。2024年KDIGO临床实践指南强调需整合新型生理标志物进行主动风险分层。自主神经系统（ANS）失调，表现为交感神经活性上调和副交感神经活性下调，与HD患者不良预后相关。心率变异性（HRV）作为评估ANS功能的无创指标，其降低与死亡风险增加相关。皮肤交感神经活动（SKNA）是一种评估心脏交感神经活动的新方法，但其在透析人群中的应用尚有限。本研究旨在探索HD期间HRV/SKNA动态变化与全因死亡率的关系，并开发预测模型。
研究方法
本研究为前瞻性多中心队列研究，于2021年8月至2023年8月从中国两个中心（南京医科大学第一附属医院和南京市浦口区人民医院）纳入198例维持性HD患者。排除标准包括年龄<18岁、HD治疗<3个月、存在感染、发热、妊娠、严重合并症等。在透析开始（0分钟）、30分钟和240分钟三个时间点记录5分钟单导联高频心电图，从中提取HRV参数（包括SDNN、RMSSD、LF、HF、VLF、ApEn等）和平均SKNA（aSKNA）值，并计算其动态变化（Δ）。主要终点为全因死亡率。随访至2024年12月30日。采用LASSO回归和多元Logistic回归筛选预测变量，构建列线图模型，并通过ROC曲线、校准曲线、Kaplan-Meier生存分析、决策曲线分析（DCA）以及Bootstrap内部验证评估模型性能。
研究结果
基线特征与HRV/SKNA参数差异：中位随访34个月，全因死亡率为17.7%（35/198）。与存活组相比，死亡组患者年龄更大，血清白蛋白水平更低，糖尿病患病率更高，血清磷水平更低，C反应蛋白更高。在HRV/SKNA参数方面，死亡组在多个时间点的SDNN、总功率（TTLPWR）、VLF、LF及LF/HF均显著低于存活组。死亡组的ΔaSKNA240、ΔApEn240更高，而ΔHF30更低，提示其存在更明显的透析诱导的交感神经激活和心率复杂性调节不良。
预测变量筛选与模型构建：对91个基线特征进行LASSO回归筛选，最终纳入6个独立预测因子构建多变量Logistic回归模型：糖尿病、透析2小时舒张压（DBP2h）、透析240分钟时的相邻正常窦性心律间期差值平方根（RMSSD240）、透析30分钟内正常窦性心律间期均值的动态变化（ΔNnmean30）、透析30分钟内近似熵的动态变化（ΔApEn30）以及透析240分钟内平均SKNA的动态变化（ΔaSKNA240）。多变量Cox回归分析进一步验证了这六个变量均为全因死亡率的独立预测因子。
列线图性能与验证：基于上述六变量构建的列线图模型预测1年、2年和3年死亡率的AUC分别为0.764、0.749和0.805。校准曲线显示预测与实际观察结果具有良好一致性。Kaplan-Meier分析按列线图风险分层显示，高危组和低危组的总生存期存在显著差异（p < .0001）。决策曲线分析表明该模型在广泛的阈值概率范围内具有临床实用性。经过1000次Bootstrap重采样内部验证后，乐观校正的AUC分别为0.758、0.736和0.788，表明模型稳健。与仅包含临床变量（糖尿病、DBP2h）的基线模型相比，整合HRV/SKNA参数的全模型显著改善了风险区分能力（IDI = 0.066, p < .001）。
竞争风险与亚组分析：竞争风险模型显示，该列线图对心血管死亡率具有优异的预测能力（C-index = 0.881），对非心血管死亡率的预测能力中等（C-index = 0.695）。亚组分析表明，模型在不同年龄（≤59岁和>59岁）和性别亚组中均表现出良好且一致的预测性能。
讨论与结论
本研究首次将动态ANS标志物（HRV/SKNA）与临床因素相结合，构建了HD患者全因死亡率预测列线图。模型性能良好，尤其擅长预测心血管死亡，凸显了透析诱导的自主神经不稳定性在长期预后中的关键作用。RMSSD240、ΔApEn30和ΔaSKNA240等动态参数反映了透析应激下的自主神经反应性，其组合可能构成“自主神经反应性死亡率指数（ARMI）”，有助于实时调整透析方案（如超滤率）以减轻程序性应激。LASSO回归的应用有效优化了模型简约性和预测性能。该模型为HD患者的个性化风险分层和早期干预提供了实用工具，并为未来整合可穿戴设备进行动态自主神经监测、实现“数字孪生透析”奠定了生理学基础。研究局限性包括样本量相对较小，未来需在多中心大样本中进一步验证，并探索更先进的AI模型。
