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本综述系统阐述了衔接蛋白复合体2（AP2）作为网格蛋白介导的内吞（CME）关键调控因子，如何被多种病毒劫持以完成其感染周期。文章从病毒入侵、复制、组装、释放到免疫逃逸等多维度，深入剖析了AP2在病毒生命周期中的核心作用，并前瞻性探讨了以AP2及其调控通路为靶点的广谱抗病毒策略的潜力与进展，为理解病毒致病机制和开发新型抗病毒药物提供了全新视角。
AP2生理功能
AP2是由α、β、μ和σ四个亚基组成的异源四聚体复合体。α亚基（AP2A1/A2）与质膜上的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）结合，协助招募AP2；其与σ亚基（AP2S1）共同识别 cargo 蛋白中的[E/D]XXXL[L/I]分选基序。β亚基（AP2B1）是AP2与网格蛋白之间的关键连接蛋白，并参与微管依赖的运输过程。μ亚基（AP2M1）特异性识别 cargo 蛋白胞质尾区的YXXΦ基序，实现货物识别与分选。
AP2的组装是一个伴侣蛋白依赖的过程，涉及AAGAB和CCDC32。组装起始于AAGAB的C端结构域与α亚基结合，随后招募σ亚基，形成α-AAGAB-σ三元复合物。CCDC32识别该中间体并取代AAGAB，进而招募μ和β亚基，最终形成功能性的AP2异源四聚体。
AP2的翻译后修饰以磷酸化为主。AP2M1第156位苏氨酸（T156）的磷酸化对其功能至关重要，由AAK1、GAK、BMP2K和LRRK2等激酶介导。磷酸化增强了AP2与质膜的招募及其对 cargo 蛋白的亲和力，并可能诱导AP2M1构象从闭合态向开放态转变，暴露其 cargo 结合位点。此外，AP2M1也存在泛素化修饰。
在生理功能上，AP2通过识别特定内吞基序，调控跨膜蛋白（如VEGFR2、MHC-I）和胞质 cargo 的内化与运输，维持细胞稳态。其在神经系统信号传导中亦发挥关键作用，调控突触小泡的形成与释放。AP2还参与调控mTOR、Wnt/β-连环蛋白和NF-κB等重要信号通路，影响细胞增殖、分化、凋亡和自噬等过程。AP2功能障碍与多种疾病相关。
AP2在病毒感染中的作用
早期病毒感染：AP2协助病毒通过CME途径入侵
AP2在病毒通过CME途径进入宿主细胞的过程中扮演核心角色。众多病毒，如BPV、JCPyV、埃博拉病毒、登革病毒（DENV）、SARS-CoV-2等，均被观察到存在于AP2/CCV中。其机制通常涉及病毒与宿主细胞表面受体结合，暴露内吞基序，进而招募AP2，启动CCV形成并将病毒颗粒内化。例如，SARS-CoV-2利用其受体ACE2胞质尾区的YXXΦ基序与AP2M1结合，促进病毒内化。病毒也可通过桥接因子（如β- arrestin、Dab2）间接招募AP2，形成受体-桥接因子-AP2复合物，介导CME。此外，AP2也参与非典型CME等替代入侵途径。
病毒基因组复制
AP2通过调控病毒蛋白和核酸的亚细胞定位来影响病毒基因组复制。例如，甲型流感病毒（IAV）的核蛋白（NP）通过其YXXΦ基序与AP2M1结合，实现病毒核糖核蛋白复合体（vRNP）的核输入。EV-A71的2C蛋白和寨卡病毒（ZIKV）的NS3蛋白也利用类似机制，被AP2导向内质网（ER）膜以促进复制。
晚期病毒感染：组装与释放
AP2在病毒组装和释放阶段通过两种主要机制发挥作用。其一，直接与病毒蛋白相互作用，将其运输至特定亚细胞位点（如质膜、脂滴）进行组装。例如，HCV核心蛋白通过YIPL/V基序招募AP2M1，协助核心蛋白转运至高尔基体和内质网，协调HCV组装。其二，通过与宿主蛋白（如Eps15、intersectin-1）间接相互作用，将AP2招募至病毒组装位点。例如，痘病毒A36蛋白通过Eps15等桥接AP2，促进肌动蛋白聚合以驱动病毒释放。对于有包膜病毒，AP2通过精确调控包膜蛋白的时空分布，使其聚集在病毒出芽位点（如脂筏），同时限制其非特异性暴露，以平衡高效出芽与免疫逃逸。
AP2介导的免疫逃逸
AP2是病毒实现免疫逃逸的关键工具。病毒利用AP2下调或错误定位宿主限制因子和免疫受体。例如，HIV-1 Vpu和SIV Nef通过其[E/D]XXXL[L/I]基序与AP2S1结合，分别与Tetherin或SERINC5形成三元复合物，促进这些抗病毒蛋白的内化与降解。EBV的vGPCR BILF1、MCMV的m04蛋白则通过AP2介导MHC-I的内化与降解，削弱细胞毒性T细胞反应。此外，病毒蛋白（如HPV E7）可通过竞争性结合AP2，干扰宿主受体（如EGFR）的正常内化，从而调控细胞信号转导，创造有利于病毒复制的细胞内环境。
靶向AP2的抗病毒药物研发进展
针对AP2的抗病毒策略主要聚焦于两个环节：抑制AP2M1 T156磷酸化（如靶向AAK1、GAK等激酶）以及阻断AP2与病毒蛋白的相互作用（如小分子抑制剂ACA）。已获批的激酶抑制剂（如舒尼替尼、厄洛替尼）在临床前研究中显示出广谱抗病毒活性。巴瑞替尼（AAK1抑制剂）已用于COVID-19临床试验。选择性GAK抑制剂（如异噻唑并吡啶衍生物）也对多种病毒有效。直接靶向AP2表达（如siRNA）在体外有效，但因AP2的生理重要性，其体内应用面临挑战。靶向蛋白降解（TPD）技术和基于AP2-病毒相互作用的疫苗设计是未来有潜力的发展方向。
