阿根廷住院成人感染奥密克戎前变异株后对BA.1.1、BA.2和BA.5的中和抗体应答受损研究

《Microbiology Spectrum》：Impaired neutralizing antibody responses against the BA1.1, BA.2, and BA.5 Omicron SARS-CoV-2 subvariants in hospitalized adults infected with pre-Omicron variants in Argentina

本研究通过分析阿根廷科尔多瓦市COVID-19康复者血清，揭示感染Gamma和Lambda等奥密克戎前变异株的住院患者，对奥密克戎亚变体（尤其是BA.1.1和BA.5）的中和抗体（Nabs）应答显著减弱。研究强调奥密克戎变异株的免疫逃逸特性，并指出区域特异性中和抗体监测对疫苗策略优化的重要性。成果为理解变异株交叉保护机制及制定精准公共卫生政策提供关键数据。

　　

研究背景与意义

自2019年COVID-19大流行以来，SARS-CoV-2持续进化，产生多种关切变异株（VOCs），其传播力、感染性及免疫逃逸能力不断增强。奥密克戎（Omicron）变异株的出现尤其引人关注，其对自然感染或疫苗接种诱导的中和抗体表现出显著逃逸能力。本研究聚焦阿根廷科尔多瓦市两类患者队列，系统评估感染不同变异株后血清对多种SARS-CoV-2变异株的中和活性，为理解免疫应答特性及疫苗设计提供地域性数据支持。

患者队列与临床特征

研究纳入两个独立队列：第一队列为2021年5月至8月住院的20例成人患者，均感染奥密克戎前变异株（以Gamma和Lambda为主），其中50%仅接种单剂疫苗（如Sputnik V、Covishield或Sinopharm）。患者中位年龄47.9岁，男性占比60%，80%诊断为病毒性肺炎，半数属重症。肥胖（45%）、高血压（25%）为主要合并症。第二队列为2022年5月至7月招募的12例轻症门诊患者，均接种至少三剂疫苗，可能曾自然感染，中位年龄32.7岁，男女各半，肥胖（50%）和高血压（41.6%）常见。通过基因组测序确认流行变异株构成，第二队列期间主要流行奥密克戎亚系（如BA.2.3、BA.2.9等）。

奥密克戎变异株的中和抗体应答受损

对第一队列血清分析显示，住院当日（第1天）血清对预奥密克戎变异株（B.1、Gamma、Delta）呈低至中度中和活性，但对所有奥密克戎亚变体（BA.1.1、BA.2、BA.5）均未检测到中和作用。康复期（第30天）血清对Gamma变异株的中和滴度（NT₅₀）显著提升（7倍），对B.1和Delta亦有增强，但对BA.1.1和BA.5的应答仍极弱，仅BA.2滴度有3.3倍升高。与Gamma相比，奥密克戎亚变体的中和滴度降低幅度达15.5倍（BA.1.1）至70.5倍（BA.1.1），凸显其抗原性差异。

疫苗接种对中和应答的影响

部分接种单剂疫苗的患者在感染Gamma后，第1天血清即显示对Gamma的中和活性增强（10倍），提示疫苗诱导的免疫记忆被激活。康复期血清对B.1和Gamma的应答进一步提升（8.1倍和4.0倍），但对Delta和奥密克戎亚变体（尤其BA.1.1和BA.5）仍无显著保护。第二队列（完全接种者）血清对预奥密克戎变异株（如Gamma和Delta）中和滴度较高（NT₅₀>1800），但对奥密克戎亚变体应答较弱（BA.5滴度仅为Gamma的1/17），且康复期滴度无显著变化，反映奥密克戎对疫苗诱导免疫的逃逸。

奥密克戎逃逸机制的分子基础

通过对比Spike蛋白序列，发现BA.1.1携带13个独有突变（如T95I、R346K、G446S等），其中11个与已知免疫逃逸相关。这些突变可能通过改变抗原表位结合特性（如HLA亲和力）削弱中和识别。例如，L212I突变在本地流行株中高发，其可能改变T细胞表位，进一步促进免疫逃逸。

结论与展望

本研究证实奥密克戎亚变体（尤其是BA.1.1和BA.5）对感染Gamma/Lambda变异株诱导的中和抗体具有高度逃逸能力，且单剂疫苗接种不足以提供交叉保护。结果强调需结合区域变异株流行情况、宿主遗传背景（如HLA多样性）及疫苗策略，持续监测中和抗体动态。未来应建立类似流感全球监测网络，针对新变异株及时调整疫苗组分，以提升人群免疫屏障效能。